蒽环类药物心肌毒性机制研究及中医药防治进展＊

李泳浩 孙长勇 王永胜 侯 伟 王茂生 审校 杨淑莲 河北省廊坊市中医医院（廊坊065000）

蒽环类药物，在20世纪60年代应用于临床，抗肿瘤活性广泛。其在临床上多种恶性疾病的治疗地位，通常不可替代。临床研究显示，与标准剂量相比，每日使用大剂量柔红霉素（90 mg／m2）进行强化诱导治疗，可提高年轻急性髓细胞白血病患者完全缓解率，并可延长总生存期，而以心力衰竭为特点的剂量累积心脏毒性又限制了它的治疗剂量。因此，如何减轻蒽环类药物相关的心脏毒性已成为亟需解决的问题。本文就近年来关于蒽环类药物致心肌毒性的发病机制及防治研究进展做一综述。

1 现代医学研究现状 目前对蒽环类药物致心肌毒性的研究，主要集中在对其潜在发病机制的深入分析，其次是通过研究各种措施来防治蒽环类药物相关的心肌毒性，从而提升患者的化疗疗效和生活质量。

1.1 蒽环类药物导致心肌毒性的发病机制 蒽环类药物导致心肌毒性的机制还不是很清楚，但似乎与其潜在的抗肿瘤活性不同，所以，在不减低抗肿瘤活性的前提下，我们来研究保护心脏的措施，应该是有希望的。众多的机制已经被提出，包括以下几个方面：①氧化应激的途径：首先，蒽环类药物本身的化学结构容易产生氧自由基，线粒体是损害心肌的靶器官［1］，细胞膜和线粒体膜的损伤引发了后续的级联反应，包括离子转运的异常和多种酶的活性减低，从而影响心肌代谢和功能。其次，蒽环类药物可使内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表达增强，增加过氧化物的产生，参与氧化途径损伤内皮细胞和心肌细胞［2］。再次，蒽环类药物很容易和铁结合，形成的复合物可与心肌细胞DNA结合，从而破坏DNA的结构［3］。②基因表达途径：蒽环类药物可下调多种心肌特异性蛋白，直接后果就是导致心肌收缩力下降。③细胞凋亡途径：目前仅有体外实验证实阿霉素可以诱导心肌细胞形态学的凋亡表现［4］。

1.2 蒽环类药物心肌毒性的监测 治疗过程中，在心功能损伤出现以前，对早期的心肌损伤进行识别可有利于判断停药时机避免过量。相比临床常用的检测手段如心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白及心脏超声左室射血分数，前瞻研究的有力检测工具包括：①心内膜活检术。②放射性核素血管显像术来评估接受蒽环类药物治疗患者的左室收缩功能是比较普遍的方法之一。连续的超声心动图射血分数也是监测和评估预后较好的无创方法，虽然他的准确性比不上放射性核素血管显像术。③正电子发射断层扫描中（18F－FDG）可评估心肌损伤早期能量代谢异常。④放射性碘苄胍在心脏的积累和清除，分别反映心脏交感神经系统的完整性及其释放去甲肾上腺素的能力，肾上腺素能去神经支配伴随蒽环类药物引起的心肌病发生且出现在射血分数下降以前，可作为评价心肌损伤的早期工具。⑤心血管造影术（111铟标记的抗肌球蛋白单克隆抗体），在蒽环类药物引起的心肌病中，此抗体的摄取与药物的累积剂量和左室射血分数成比例关系。以上检测皆因我国国情和技术的原因很难满足临床的普遍需要。新近研究指出在接受蒽环类药物治疗后，患者可出现室壁明显压力改变或儿茶酚胺以及血管紧张素等心脏毒性物质增多，从而导致N末端脑钠肽前体（NT－proBNP）水平迅速显著升高［5］，检测NT－proBNP可能为由于使用蒽环类心脏毒性药物而出现严重不良心血管反应的患者提供一个潜在的观察窗口。

1.3 蒽环类药物心肌毒性的防治 多种心肌毒性的预防措施相继被尝试，包括以下几个方面：①限制蒽环类化疗药物的累积剂量。②同步减少具有潜在心肌毒性的化疗药物，如顺铂、环磷酰胺等。③研究新型的阿霉素类似物，如去甲氧柔红霉素，米托蒽醌等以期减毒、增效，结果增强人意，更好的药物还有待发现。④不同的给药途径，改变剂型，如脂质体柔红霉素可减少心肌毒性［6］。⑤化疗同时联合心肌保护剂，其中应用较多的是抗氧化药物，但至今为止，只有右雷佐生已经证明了它的有效性，虽已经引入临床，但严重的骨髓抑制，增加了阿霉素心脏毒性几率，同时有证据表明，它可能会干扰癌症治疗，所以其临床应用指征又由美国临床肿瘤学会化疗放疗专家小组于1999年修订及2002年两次更新，限制了其应用［7］。⑥其他药物如降脂药物普罗布考、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂奥美沙坦，他达拉非及造血因子、硝苯地平等，虽为临床常用药，然而其减轻蒽环类药物的心脏毒性作用尚需循证医学证据。

2 中医药防治进展 中医药在此领域的研究较多，实验研究多从减轻脂质过氧化及清除氧自由基为切入点，对抗心肌毒性；其次是通过辨证论治选用中药，增加冠状动脉血流量，改善心肌代谢，促进损伤心肌DNA的合成，加速其修复，发挥传统中医药的优势。近年中医药研究进展包括。

2.1 黄芪 黄芪可抗氧化，黄芪总黄酮可提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少脂质过氧化物产生，保护生物膜，维持心肌细胞有效的能量代谢。王建智等发现黄芪注射液可保护心脏损伤小鼠的SOD活性，减少丙二醛（MDA）的生成，有效清除体内氧自由基，并阻止氧自由基的级联反应，可有效地降低阿霉素的心脏毒性［8］。

2.2 黄芩苷 属黄酮类，作为有效的抗氧化剂，可清除氧自由基，预防氧自由基引起的成纤维细胞的损伤。张永钦等研究发现，预先给予黄芩苷可以保护阿霉素心肌损伤小鼠的SOD和谷胱甘肽过氧化酶（GSH－Px）活性，减少MDA的生成，使内源性氧自由基清除系统的功能增强，减轻自由基对心肌的损伤［9］。

2.3 水飞蓟宾 为强抗氧化剂，能够清除人体内的自由基。王会敏等以阿霉素处理的昆明种小鼠为模型，测定预先给予水飞蓟宾的小鼠血清肌酸激酶（CK）、谷草转氨酶（AST）活性以及心脏 MDA含量变化，显示：水飞蓟宾可拮抗阿霉素所致的CK、AST活性升高，并能降低心脏MDA含量，结果证明水飞蓟宾能明显减少阿霉素诱发的心肌脂质过氧化物的形成，从而显著减轻其心脏毒性［10］。

2.4 粉防己碱 新近的研究证实了粉防己碱可降低心肌耗氧量，延长心肌的不应期和房室传导，增加心肌血流量，降低循环后负荷，使血压下降，同时无反射性心率增快，心输出量增加同时改善心肌供血，能有效预防小鼠的阿霉素相关心肌毒性［1 1］。

2.5 金圣草黄素 可从江香薷等中药中提取，为黄酮类化合物，研究发现：金圣草黄素可显著降低阿霉素诱导的细胞凋亡和细胞死亡，特别是减少细胞内氧自由基含量，降低了阿霉素处理的H9c2细胞上清液中MDA含量，提高SOD和GSH－Px活性至正常水平，而且并不影响阿霉素的抗肿瘤活性［1 2］。

2.6 银杏叶提取物（EGb761） 应用广泛，具备良好的抗氧化作用。研究者发现，阿霉素上调小鼠心肌细胞P53基因的表达，干扰Bcl－2家族蛋白的平衡，破坏线粒体膜电位，诱导心肌细胞凋亡、降低其存活率，而银杏叶提取物预防这种效应，广泛地解决阿霉素产生的身体和心脏的细胞凋亡指数升高以及生长迟缓［13］。

2.7 参麦注射液 主要成分包括有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖等，由古方“参麦饮”划裁而来。关于参麦注射液防治蒽环类药物心肌毒性的研究比较多，如安军海等对102例采用阿霉素为主化疗方案的实体瘤患者随机分为2组，治疗组加参麦注射液60～80mL静滴1～2周，与对照组相比，应用参麦注射液可有效降低阿霉素心肌毒性的发生率，能够预防和减轻阿霉素引起的急性心脏毒性反应［14］。

3 蒽环类药物相关心肌病的处理 目前，仍没有特异疗法。一般来讲，蒽环类药物相关的心肌病及心力衰竭对常规的治疗缺乏反应，多预后较差［15］。充血性心力衰竭似乎可通过β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂（如依那普利，卡托普利）获益［16，17］，恶性的心律失常需要处理，心脏移植仍是终末期心脏衰竭的阿霉素心肌病患者的重要选择［18］。中医临证多以益心气、振心阳、散寒瘀、复血脉为治则，秉承辨证论治，标本兼治的原则。

蒽环类药物相关的心脏毒性问题限制了其在临床上的应用，可能的机制包括氧化性应激，心肌特异性基因表达异常及心肌细胞的凋亡，至今为止，仍缺乏安全有效地的检测和防治手段。NT－pro BNP可能会作为早期标记应用于临床心肌损害的监测。中医药具有潜在优势，在提高患者的治疗效果同时，可减轻蒽环类药物的心脏毒性，降低治疗相关死亡率，保证化疗方案顺利进行，提高患者的生存质量，但仍须不断完善，如与蒽环类药物合用时的给药剂量以及给药时机，心肌毒性的临床检测指标仍需要进一步的研究，建立科学客观的临床应用路径是将来的发展趋势。

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