头孢克洛胶囊溶出度质量评价

顾 珉 扈春萍

（苏州市药品检验所，江苏 苏州 215002）

头孢克洛是第二代半合成头孢菌素类抗生素，1976年由美国礼来公司研制成功，1979年获FDA批准，1982年在美国、日本等国上市，由于该药物分子稳定、对多数流行革兰阳性和阴性呼吸道病原菌有抑制活性、吸收迅速、＞90%的生物利用度以及对呼吸道黏膜很好的渗透性，使该药物在随后的几十年应用广泛，临床用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、胆道感染、外科创伤感染、乳腺炎、急性中耳炎、急性咽炎、扁桃体炎、麦粒肿、猩红热以及皮肤及软组织感染[1]。目前国内外有多个厂家生产头孢克洛胶囊，本研究通过对市售的12个厂家生产的头孢克洛胶囊的溶出度进行比较研究，测定1个参比公司和11个仿制公司的头孢克洛胶囊在四介质的溶出度，使用相似因子法考察其溶出行为，比较不同公司药品的内在品质，以期能对不同厂家头孢克洛胶囊的质量作出客观性评价，为标准制订提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

RCZ-8B智能溶出度测定仪（天津市天大天发科技有限公司），UV2550型紫外可见分光光度计（岛津仪器苏州有限公司）。

1.2 药品与试剂

头孢克洛对照品（来源：中国药品生物制品检定所，批号130481-200503）。头孢克洛胶囊（A厂，批号：L01428；B厂，批号：40510017；C厂，批号：100621；D厂，批号：100605；E厂，批号：100401；F厂，批号：100302；G厂，批号：0T2C17；H 厂，批号：1001222；I厂，批号：100301，J厂，批号：1001001；K厂，批号：100502；L厂，批号：1005010），规格均为0.25g。所用试剂均为分析纯，水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 溶出介质的配制

水：脱气的蒸馏水。pH1.2缓冲液：取盐酸7mL和氯化钠2.0g，加水稀释至1000mL，混匀，即得。pH 4.0缓冲液：取0.05mol/L醋酸溶液和0.05mol/L醋酸钠溶液按16.4∶3.6的比例混合，即得。pH 6.8缓冲液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mL，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118mL，用水稀释至1000mL，摇匀，即得。

2.2 对照品溶液

精密称取头孢克洛对照品约25mg，置100mL容量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取该溶液5mL置50mL容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

2.3 溶出度测定条件

取“2.1”项下的四种溶液900mL为溶出介质，转速为100r/min，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X C第一法）测定[2]，分别于5、10、15、30、45、60定点取样10mL，过滤，同时补充同温度的溶出介质10mL，过滤，精密量取上述续滤液5mL置50mL量瓶中，再加水稀释至刻度，在264nm波长处测定吸光度[2]，计算溶出量。

图1 十二个厂家头孢克洛胶囊溶出曲线

表1 以A公司为参比制剂其他公司样品相似因子比较结果

2.4 溶出度的测定

取A公司（礼来苏州制药有限公司）的头孢克洛胶囊为参比制剂，其他11家国内公司生产的头孢克洛胶囊为仿制制剂，照“2.3”项下的溶出条件测定溶出度。结果见图1。

2.5 溶出曲线比较

目前，已报道有多种方法可以进行溶出曲线的比较，常见方法有相似因子比较法、对数曲线法、机率单位法、指数模型法、Weibull法和Gompertz法等[3]。本文选择A公司的产品为参比制剂，评价其他11家公司的产品，通过计算相似因子f2比较溶出行为的相似性（如果50≤f2≤100，则表示2个药品的溶出度相似）以确定后者的溶出度与前者是否相似，统计结果见表1。

11家企业产品4条溶出曲线全部与参比制剂相似的仅有1家，3条相似的1家，2条相似的1家，1条相似的6家，4条均不相似的2家。比较仿制制剂与参比制剂的溶出行为，11家仿制制剂的质量有显著差异。结果也进一步表明，即使同种药品，由于不同厂家使用的原料来源、处方各异和生产过程中生产工艺条件的不同，产品的内在质量也可能存在差异。这些差异是否会导致生物利用度和临床疗效的不同，尚有待进一步研究证实。

3 讨 论

3.1 数据评价方法的选择

溶出曲线可以对口服固体制剂的溶出过程进行全面、准确的监测，获得的数据较单点溶出测定法更加完整、真实、可靠。四介质溶出曲线的绘制和比较则全面考虑了人体内对药物的实际各个吸收部位的pH环境，已经成为评价固体口服制剂内在品质和生物利用度的一个重要方法。本文采用相似因子比较法来比较不同药品溶出曲线的相似度，该方法特点是对溶出度全过程进行整体评价，目前已被美国FDA和日本厚生省药品管理部门等主流官方机构所采纳[4]。本文试验时，选取了5、10、l5、30、45、60min共计6个时间点来计算f2因子值。

3.2 溶出介质的选择

3.2.1 《中国药典》2010年版规定头孢克洛胶囊溶出度的溶出介质为水。通过各厂家样品溶出曲线比较，用水或pH1.2盐酸溶液作为溶出介质来考察头孢克洛胶囊的溶出量区分性并不是很好，所有样品在这两个介质中15min以内溶出量均超过85%，并且水的pH值无法控制，在试验过程中易发生改变，用水作为溶出介质不是很理想。

3.2.2 12个厂家的样品在四种溶出介中的溶出趋势总体上是一致的，总体而言溶出速率从快到慢依次为pH1.2盐酸溶液＞水＞pH4.0醋酸盐缓冲液＞pH6.8磷酸盐缓冲液。总体上随着pH值的升高，头孢克洛胶囊的溶出曲线趋于平缓，溶出速率变慢，从严格要求溶出度试验的前提下，应该选择四条溶出曲线中最难溶、溶出最慢的介质[4]。

3.2.3 考虑到头孢克洛胶囊经口服后主要从肠道吸收，然后分布于全身组织中，胃的pH范围从1.2～7.6，十二指肠pH值范围在3.1～6.7，小肠pH值范围在5.2～6.0，建议使用与在体内释放、吸收的主要部位的生理pH值接近的缓冲液作为质量标准中的溶出介质。

3.3 溶出度与处方工艺的相关性

根据实验结果，各家企业产品的质量存在着明显差异，这些差异是否系处方和生产工艺差异造成的，有待进一步考察和研究。由于无法获得所有12家企业的处方和生产工艺，目前还无法判断各企业处方的科学性和合理性。从部分企业提供的资料来看，处方和工艺的差异确实造成了样品溶出行为的差异性。

[1] 许思忠.头孢克洛的合成[J].国外医药:抗生素分册,1994,15(6):414-418.

[2] 国家药典委员会.中国药典(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:188.

[3] 夏锦辉,刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J].中国药学杂志,2000,35(2):130-131.

[4] 谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法[J].中国医药工业杂志,2009,40(4):308-311.