氨酚氯雷伪麻缓释片的制备及其体外释放度的研究

谢瑞丽 赵晓红 张晓明 毛白杨 杨绪跃 陈再新*

（1 江苏亚邦药业集团技术中心，江苏 常州 213200；2 江苏亚邦爱普森药业有限公司，江苏 盐城 224600）

氨酚氯雷伪麻缓释片是以对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱缓释成分，氯雷他定为速释成分的复方片剂，具有解热镇痛，消除鼻充血和过敏的多重作用，对普通感冒和流行性感冒均具有明显的疗效和较好的安全性[1]。每片含对乙酰氨基酚0.5g，硫酸伪麻黄碱60mg，氯雷他定2.5mg。缓释成分中对乙酰氨基酚为疏水性药物，而硫酸伪麻黄碱为亲水性药物。对于这种双组分缓释片，一般采用压双层压片技术来制备[2,3]。但双层压片在实际生产中操作步骤繁冗，影响因素较多，稳定性较差。本实验采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）为缓释骨架材料来控制这两种组分的释放，采用混合湿法造粒工艺来制备氨酚氯雷伪麻凝胶骨架型缓释片。采用正交试验优选了处方，并对缓释片体外释放度的影响因素进行了初步研究。

1 药品与仪器

对乙酰氨基酚（辽源百康药业有限公司）、硫酸伪麻黄碱（深圳沃兰得药业有限公司）、氯雷他定（常州亚邦制药有限公司）、羟丙甲纤维素K4M、K15M、K100M（上海卡乐康包衣技术有限公司）、硬脂酸（上海五联化工厂）、二氧化硅（湖州展望药业有限公司）、磷酸氢钙二水物（湖州展望药业有限公司）、硬脂酸镁（浙江中维药业有限公司）。

RC-806智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；高效液相色谱仪（Agilent 1200型）；ZP-120单冲压片机（北京航天长峰股份有限公司弘华制药机械分公司）；SH10A烘干法快速水分测定仪（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）。

2 方 法

2.1 释放度的测定

按中华人民共和国药典2010版附录溶出度测定第二法有关规定，转速75rpm，温度37℃，以900mL的0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，于2、4和8h取样10mL，补加等量盐酸溶液，释放液经0.8μm微孔滤膜过滤，采用HPLC法进样20μL，测定释放度并比较释放速率，2、4、8h释放度需分别达到30%、50%、70%。

2.2 氨酚氯雷伪麻缓释片的制备

以HPMC为缓释骨架材料，以二氧化硅为固定填充剂，选择处方中可能对缓释片质量有影响的4项因素，即骨架材料的规格（K4M，K15M，K100M），填充剂（乳糖，微晶纤维素，磷酸氢钙），阻滞剂硬脂酸的用量（10mg、20mg、30mg），润湿剂乙醇的浓度（60%、70%、80%），每个因素采用三水平，设计四因素三水平正交设计表（表1），因对乙酰氨基酚为疏水性药物，释放比较困难，故选其累积释药速率为评价标准。

表1 正交试验因素水平表

图1 原料粒径对释放速率的影响

图2 HPMC用量对释放速率的影响

图3 磷酸氢钙用量对释放速率的影响

图4 水分对释放速率的影响

图5 压力对释放速率的影响

按正交试验设计的9个处方，称取过80目筛的对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱与其余辅料，充分混合，乙醇溶液为润湿剂制软材，20目筛制粒，60℃烘干1h，18目筛整粒，加1%硬脂酸镁混匀，制备缓释片，并进行释放度考察。

2.3 包衣工艺

称取投料量120%的氯雷他定加入95%的乙醇中，搅拌混匀，加水配成80%的乙醇，加入欧巴代包衣粉，搅拌30min，制得包衣液。片芯置于高效包衣机中，启动包衣锅并预热。在锅内温度达到45℃时，开始喷入含有氯雷他定的包衣液，并调整速度使锅内温度保持在（45±2）℃，直至片重增加3.0%左右，即得。

3 结 果

3.1 正交试验结果

F1为2h对乙酰氨基酚累积释药百分率与30%之差，F2为4h累积释药百分率与50%之差，F3为8h累积释药百分率与70%之差，Y为试验结果综合评分，Y=100-（F1+F2+F3）×100；K1，K2，K3分别为1，2，3水平的综合评分平均值，R为水平间的极差，结果见表2。

表2 正交试验L9(34) 及结果

由以上结果进行极差分析可知，各因素作用的主次为A＞B＞C＞D，较适宜的因素水平为A2B3C2D2。即骨架材料的规格为K15M，以磷酸氢钙为填充剂，20mg硬脂酸为阻滞剂，70%乙醇作为润湿剂。

3.2 不同因素对释药速率的影响

3.2.1 原料药粒径的影响

将原料药对乙酰氨基酚原料药分别过80、160、300目筛，余同上述制备方法，进行压片，并测定其释放度。过80目后的原料药静电小，但是8h释放度仅达到60%；过160目后的原料药静电一般，8h释放度能达到75%；而过300目后的原料药静电大，不易操作，且8h释放度与过160目相比无提高（图1）。

3.2.2 HPMC用量的影响

分别选用10%、20%、30%的HPMC，粒径相同，与主药及其他辅料以相同比例压制成片，测定释放度并比较释放速率。释放速率随HPMC用量的增大而减小（图2）。

3.2.3 填充剂磷酸氢钙用量的影响

分别选用10%、20%、30%的磷酸氢钙，与主药、HPMC及其他辅料压制成片，测定释放度并比较释放速率。三种不同的磷酸氢钙的用量对释放度的影响无明显差异（图3）。

3.2.4 颗粒水分的影响

控制同一处方颗粒的烘干时间和烘干温度，用烘干法水分测定仪测定水分，分别取水分为1.7%，2.8%和4.0%的颗粒压片，观察颗粒流动性及可压性，测定释放度。当水分为1.7%时，其休止角α=10°，流动性很好，但是可压性差，易顶裂，达到释放要求；当水分为2.8%时，其休止角α=25°，流动性一般，可压性好，能达到释放要求；当水分为4.0%时，其休止角α=45°，流动性差，可压性好，释放度达不到要求（图4）。

3.2.5 制片压力的影响

将同一处方的颗粒分别以不同压力压片，控制压力分别为6，9，12kg，测其释放度。随着压力增大，释放速率减慢。当压力为6.0kg时，缓释片骨架不够牢固，2～4h释放明显加快；压力控制在9.0时，释放速率基本无差异，且达到了缓释目的；而压力增大至12kg时，释放速率明显降低。

4 讨 论

由上述试验结果可知，影响氨酚氯雷伪麻HPMC骨架片释放速率的主要因素是原料药粒径、HPMC黏度、颗粒水分和压力，其余因素基本无影响。由于在缓释成分中硫酸伪麻黄碱为水溶性药物，按照优化后的处方和工艺，过80目筛的硫酸伪麻黄碱的释放度即可达到90%以上。而对乙酰氨基酚的粒径大小对其释放度影响明显，粒度愈小，释放速率愈快，但过300目的原料药与过160目的释放速率接近，且8h的释放度基本无差异[4]。由于本片对乙酰氨基酚的含量比重很大，且为略溶的疏水性药物，当外层药物扩散后，即形成大量孔道；同时因为填充剂的比重很小，对孔道的形成不起主要作用，所以对缓释片的释放基本无影响[5]。而当颗粒中水分高时，骨架材料HPMC水化加快，堵塞释药孔道，活性成分释放不出，故而释放度达不到要求。制片的压力影响骨架的疏松度和孔隙的大小，对药物的释放产生。但压力增至一定值以后，骨架的疏松度和孔隙度变化不大，对药物的释放影响较小[5]。

[1] 陈亚红,姚婉贞,王广发,等.氯酚伪麻缓释片治疗普通感冒和流行性感冒的疗效和安全性[J].中国临床药理学杂志,2010,26(2):89-92.

[2] 刘俊,李倩.氨酚氯雷伪麻缓释片的薄膜包衣工艺[J].黄冈职业技术学院学报,2008,10(2): 10-11.

[3] 岳慧玲.氨酚氯雷伪麻双层片的处方设计[J].医学信息,2011,24(8): 5306-5307.

[4] 裴元英,陈御石,郑玲妹,等.对乙酰氨基酚HPMC 骨架片药物释放影响因素研究[J].中国药学杂志,1997,32(5): 281-284.

[5] 潘卫三,杨星钢,聂淑芳,等.阿昔莫司缓释片的体外释放度及释放机制的初步研究[J].中国新药杂志,2005,14(4): 440-444.