周剂量多西紫杉醇联合三维适形放疗治疗老年食管癌

陈淅涓，樊锐太，刘英强，吴 慧，王修身

(1.河南省肿瘤医院放疗科 河南郑州 450008;2.郑州大学第一附属医院放疗科 河南郑州 450052;3.河南省肿瘤医院 普外科 河南郑州 450008)

食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，确诊时多数已为中晚期，仅20%可行根治性切除，其余80%主要依靠放疗和其他综合治疗。同期放化疗是局部晚期食管癌的主要根治方法之一，既往与放疗同步应用的化疗方案多为DDP+5Fu，但由于其毒副反应较大，对于老年患者在临床上还不能得到充分运用。多西紫杉醇是新一代紫杉类抗肿瘤化合物，有较高的抗肿瘤活性且具有放疗增敏作用。为此，我们设计了每周一次多西紫杉醇同步放化疗方案，于2008年3月至2009年3月将48例老年局部晚期食管癌患者随机分为综合治疗组和单纯放疗组，并进行了对照研究，结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 病例资料 入组48例患者均为老年初治患者，年龄65～80岁，治疗前均行食管钡餐造影、颈部胸部CT及腹部B超、胃镜检查及病理细胞学检查确诊为局部晚期食管癌患者;所有患者卡氏评分在70分以上，血常规及肝肾功能，心电图均基本正常，排除放、化疗禁忌症。

1.2 分组情况 48例患者随机分为单纯放疗组和综合治疗组，每组24例。两组资料包括性别、年龄、卡氏评分、病理部位和临床分期构成比差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料

1.3 治疗方法

1.3.1 放疗方法:所有患者行CT扫描定位，根据CT扫描图像结合食管钡餐造影和食管镜检查结果，在CMS治疗计划系统内勾画肿瘤靶区(GTV)、临床靶区(CTV)及危及器官(OAR)。GTV包括扫描所见的原发灶和转移的区域淋巴结，临床靶区(CTV)为GTV前后左右均匀外扩0.5 cm，上下两端外扩 3.0 cm，CTVnd包括的淋巴结引流区为有肿大淋巴结转移的纵隔淋巴结引流区，其它淋巴引流区不预防照射。危及器官(OAR)包括脊髓、两侧肺和心脏。计划靶区(PTV)为CTV外扩0.5～1.0 cm。95%PTV 所受的剂量作为处方剂量。全肺V20＜30%、Dmean＜16 Gy，心脏Dmean＜40 Gy，脊髓Dmax＜45 Gy。两组均接受三维适形放射治疗，全组处方剂量6 000 cGy、200 cGy/次、1 次/d、5 次/周。

1.3.2 化疗方法:综合组患者采用同步的方法，即放疗开始即给予化疗，给予多西紫杉醇25 mg/(m2·周)，连续6～7周，放疗前给药，静滴1 h;化疗前1天开始口服地塞米松8 mg/次，q12 h，连用3 d作为预处理，同时给予止吐处理。所有患者每周检查血常规1次，治疗期间如白细胞或血小板下降则给予G-CSF或IL-11支持。

1.4 观察指标 ①近期疗效 放疗结束后2月进行近期疗效评定，疗效评价按WHO(1981年)统一标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)，总有效率为CR+PR。②随访统计1、2、3 a生存率。③化疗反应按WHO(1981年)肿瘤治疗毒副反应标准进行评价。急性放射性损伤按RTOG标准判断。

1.5 统计学处理 采用直接法计算生存率，用χ2检验差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 随访情况 全部患者均按治疗计划完成治疗并进行了随访，所有病例在治疗结束后1年内每3个月随访1次，1年以上每6个月随访1次，随访内容包括食管钡餐检查，胸部CT，腹部B超。随访日期截止2012年3月1日，综合治疗组失访2例，随访率为91.6%，对照组失访1例，随访率为95.8%，失访者自失访之日起按死亡计。

2.2 近期疗效 综合治疗组和单纯放疗组的有效率(CR+PR)分别为(20/24)83.3% 和(13/24)54.2%，两组比较有显著性差异(χ2=4.75，P ＜0.05)，见表2。

表2 两组患者近期疗效评价结果(n，%)

2.3 远期疗效 综合治疗组和单纯放疗组1，2，3年生存率分别为 87.5%、75.0%、62.5% 和 54.2%、45.8%、33.3%(χ2=4.94、4.27、4.09，P ＜0.05)。

2.4 毒副反应 急性放射性损伤按RTOG标准判断。化疗反应亦按WHO(1981年)肿瘤治疗毒副反应标准进行评价。主要为放射性食管炎，骨髓抑制和恶心，呕吐等胃肠道反应。虽然综合组毒副反应发生率高于单放组，但无统计学差异(P＞0.05)，并且经对症治疗后，都能耐受，无1例中断治疗。见表3。

表3 两组毒副反应比较

3 讨论

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，早期症状不典型，老年食管癌患者感觉较迟钝，就诊迟，诊断时中晚期较多，失去了手术机会，因此放疗成为主要治疗手段。根据RTOG85-01实验结果，无论中位生存期还是5年生存率，同期化放疗组与单独放疗组相比，具有显著的优势［1］。同步放化疗的主要优点在于:①相互协同作用，放射治疗主要杀伤处于G2、M、G0期的癌细胞，而化疗可作用于各期癌细胞，两者联用可互补;并且化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也可增加化疗药物的细胞毒性，从而增强对局部肿瘤的杀伤作用，避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖。②化疗抑制放疗后所产生的致死性，亚致死性和潜在致死性DNA放射损伤的再修复。在放疗的同时进行化疗，能杀灭全身微小转移病灶，降低远处转移率，达到延长生存期的目的;③化疗后肿瘤缩小，局部血供改善，乏氧细胞减少，放射敏感性增加;④放化疗分步进行相比，同步放化疗使总的周期缩短，从而提高生活质量。因此，目前食管癌NCCN指南将同期化放疗作为局部晚期食管癌的根治性治疗方法。但是同期放化疗也可使骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎等毒性叠加，而且老年患者生理机能减退，肝脏合成解毒功能也逐渐减弱，以及肾脏排泄、清除功能以及骨髓再生能力及储备能力减弱，导致机体对药物耐受性差，治疗强度往往较低，因此治疗效果亦较差。传统的以5-氟尿嘧啶加顺铂联合方案作为同期化疗方案，对于这部分患者来说，可能出现严重的毒副反应或诱导合并症发作或加重，实际运用时比较困难。因此，如何提高这部分患者疗效成了临床医师面临的难题之一。

多西紫杉醇是一种半合成的紫杉醇类药物，属于细胞周期特异性药物，具有稳定微管和对抗解聚作用，使肿瘤细胞同步于G2/M期，增加肿瘤细胞对放射线的敏感性;同时具有促进肿瘤细胞凋亡的作用［2］。多西紫杉醇在细胞内浓度高且潴留时间长，对于过度表达P糖蛋白的许多人类肿瘤多药耐药相关蛋白(MRP)具有抗癌活性。多西紫杉醇的毒性反应容易耐受，且骨髓抑制等毒副反应少见。对一些老年患者，目前国际上采用每周疗法，患者的耐受性、疗效及毒副反应均较常规化疗方案有明显的优势［3］。对老年局部晚期食管癌患者进行根治性放疗并同期多西紫杉醇化疗能够避免毒性反应且同时获得更好的疾病控制率。

食管癌单纯放疗主要治疗失败的模式是局部未控制和复发。近年的研究表明三维适形放射治疗技术(3DCRT)能使肿瘤局部控制率提高［4］。Bedford 等［5］曾对10例食管癌患者的治疗计划进行分析和剂量学研究，认为3DCRT技术能够使肿瘤局部控制率提高15%～25%。肖泽芬等［6］学者报道，按常规照射技术，60 Gy所覆盖的GTV为36.6%，CTV为27%;而3DCRT 60 Gy所覆盖的GTV为100%，CTV为62%。我们的研究结果显示:同期放化疗不仅可提高局部控制率而且可提高患者总生存率。近期有效率为(CR+PR)83.3%，与文献报道相符［7］。本研究采用周剂量多西紫杉醇同步三维适形放疗治疗老年局部晚期食管癌，近期疗效及1，2，3年生存率较单纯放疗有了较大的提高，有提高远期生存率的可能，主要毒副反应经对症处理后不影响治疗的完成，值得扩大样本量进一步研究。

［1］Cooper J S，Guo M D，Herskovic A，et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:Long-time follow-up of a prospective randomized trial(RTOG85-01)［J］.JAMA，1999，281(17):1623-1627.

［2］周际昌.实用肿瘤内科学［M］.第2版，北京:人民卫生出版社，2005:343-346.

［3］Wong R，Malthaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［ J］.Cochrane Database Syet Rev，2006，(1):CDOO2092.

［4］王澜，高超，李晓宁，等.100例食管癌三维适形放疗疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2009，18(5):375-378.

［5］Bdeford J L，Viviers L，Guzel Z，et al.A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the oesophagus［J］.Radiother Oncol，2000，57(2):183-193.

［6］肖泽芬，章众，张红志，等.用三维治疗计划系统评估食管癌常规放射治疗中肿瘤剂量的分布［J］.中华放射肿瘤学杂志，2004，13(4):273.

［7］谭新劲，刘晋湘，任丽，等.低剂量每周一次多西他赛同步放疗治疗食管癌的临床疗效［J］.实用癌症杂志，2009，24(4):388-390.