米非司酮科研过程的回顾:对生殖健康进行转化医学研究的启示

王树松

世界卫生组织报告(1997年)，全世界每年约有5300万妇女因意外妊娠而要求人工终止妊娠，其中约1/3因不安全流产而致5万～10万妇女发生不应有的死亡［1］。因此，不安全流产已是国际关注的公共健康问题。米非司酮是目前应用最广泛的流产药物，极大地促进了广大妇女的生殖健康，其科研和临床应用也成为生殖健康技术的革命性进展。本文通过对米非司酮研发历程的回顾与分析，期望为我国生殖健康科学研究带来一些启示。

1 米非司酮终止早期妊娠作用的研究过程

1.1 米非司酮的发现［2］1980年，Roussel-Uclaf公司Philibert对新合成的米非司酮研究了与5类甾类受体的亲和力发现米非司酮是一种孕酮拮抗剂。Baulieu继续研究发现，米非司酮在体外对孕酮受体的结合亲和力要比孕酮高3倍，表明米非司酮可能在体内与孕酮竞争并“战胜对手”，在大部分时间内占据孕酮受体。对未成熟雌兔子宫内膜的作用证实米非司酮是作用很强的孕酮拮抗剂。对未妊娠雌猴的研究表明，在黄体期1次口服或注射米非司酮后48h可诱导月经期提前到来，米非司酮亦能终止猴子妊娠。1981年10月Herrmann对11名自愿受试的孕妇口服米非司酮，有9人出现流产。此时，抗孕激素的米非司酮具有终止妊娠作用被人们所认识。

随后，进行了单用米非司酮抗早孕的临床观察，50 ～200mg/d、连服 4～7d，或 200、400、800mg单次服用，完全流产率为60%～70%，不全流产率及继续妊娠率较高。Baulieu认为，影响米非司酮抗早孕效果的原因可能是存在于靶分子水平的抗孕激素量不足及(或)存在时间较短以致不能有效拮抗孕酮的活性，或子宫收缩强度不足以使宫腔内容物完全排出。

1.2 米非司酮终止早孕的临床研究 前列腺素(prostaglandin，PG)可以激活胶原溶解酶，改变宫颈的结缔组织结构，从而使宫颈软化。阴道应用前列腺素 E2(prostaglandinE2，PGE2)或前列腺素 F2α(prostaglandinF2α，PGF2α)可促宫颈成熟，用于足月妊娠引产和早孕流产。米非司酮与PG联合用药，单次或分次服米非司酮，3～4d后阴道放置卡孕栓1 mg、16，16双甲基-反式 A-PGE 甲酯1mg或肌内注射前列磺酮0.25mg，可使完全流产率提高至94%～96%。这些PG制剂均存在给药不方便、常温下不稳定、价格昂贵等缺点［3］。米索前列醇是一种合成前列腺素E1类似物，通常用于预防和治疗由非甾体抗炎药引发的十二指肠损伤。据报道，早孕妇女口服米索前列醇，其中50%左右发生阴道出血，约10%导致完全流产;同时，子宫收缩频率和幅度明显增加，宫腔内压力明显增高［4］。临床利用其副作用终止早孕，与米非司酮序贯用药效果同其他前列腺素相似［5］。而米索前列醇活性高，用药少，给药途径为口服，克服了阴道栓剂及肌内注射给药所带来的相应不便，价格便宜，有着广阔的应用前景。

1.3 米非司酮生物学作用的基础研究

1.3.1 抗早孕作用 米非司酮与孕酮受体(progesterone receptor，PR)的结合能力比孕酮强3～5倍，其抗孕酮作用的主要靶器官为蜕膜和其血管系统，与孕酮竞争而占有滋养层和蜕膜上PR的结合位点，阻断了孕酮对子宫内膜的蜕膜化的维持，导致蜕膜细胞变性、坏死、出血脱落，以致蜕膜微血管扩张出血，绒毛血供不足、退行性变，致使胚胎停止发育;同时，促进PG合成和释放增加，增强子宫肌肉收缩，致使宫颈扩张，以利于妊娠产物排出。米索前列醇可使宫颈结缔组织中胶原纤维降解，刺激子宫内源性前列腺素持续上升，引发子宫收缩，促进妊娠物排出［6］。

1.3.2 避孕作用 米非司酮主要通过抑制内膜增生、拮抗孕激素的作用抑制内膜的分泌期改变并阻碍孕卵着床、抑制卵泡发育和排卵，达到避孕效果［7］。

1.3.3 治疗子宫肌瘤作用 米非司酮在拮抗体内孕酮作用的同时还抑制肌瘤组织中PR及雌二醇受体(estradiolreceptor，ER)表达，抑制子宫肌瘤组织中表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)的表达，减少子宫动脉血流使子宫肌瘤血供减少，引起子宫肌瘤萎缩［8］。

1.3.4 抗肿瘤作用 米非司酮通过调节凋亡相关基因的表达，促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化，阻止血管表皮生长因子(vascular epidermalgrowthfactor，VEGF)产生等多种机制，发挥抗肿瘤作用。

2 米非司酮的其他临床应用

2.1 终止10～16周妊娠 米非司酮150～200mg分次服用，48h后服用米索前列醇0.6mg、3～6h1次，成功率 90%以上［9］。

2.2 黄体期避孕 在黄体期口服米非司酮100 mg，间隔48h服用米索前列醇400μg，对多次无保护性生活或无保护性生活超过120h的妇女是一种安全有效的补救措施［10］。

2.3 催经止孕 在预期月经延迟7d内序贯使用米非司酮150mg和米索前列醇400μg，该方法既催经又能终止40d以内的早早孕［10］。

2.4 紧急避孕 服用米非司酮10mg用于未保护性生活120h内可获较好的紧急避孕效果［10］。

2.5 其他 临床应用于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、软化宫颈、产后出血、激素依赖型肿瘤、子宫异常出血、异位妊娠以及抑郁症的研究和治疗。

3 我国米非司酮科学研究的特点

我国科研工作者合成研制了米非司酮，实现了药品的国产化;组织了大规模的药物流产临床研究，制定了药物流产操作常规;观察了米非司酮紧急避孕的效果，确定了10mg米非司酮作为紧急避孕用药;进行了其他临床应用研究，拓宽了其应用领域;通过基础研究，阐明了其作用机制，制定临床应用规范，实施药物开发，指导了临床科学用药，其科研成果为生殖健康提供了有力的科技支撑。

3.1 临床应用和基础研究相结合，多学科合作研究米非司酮经过化学合成、药理学研究、动物实验、剂型制备、制定质量标准、临床试验评价才能确定疗效，进行大样本多中心临床观察评估有效性和安全性，通过社会科学研究以评价其可接受性和不良反应。因此，该研究通过多学科的科研合作，众多科学工作者的参与，才使米非司酮在临床广泛的推广应用。

3.2 科研单位、医院和企业多方参与科技协作 上海市计划生育研究所等单位完成米非司酮的研制。30家医院组织4500例早孕妇女参与了不同剂量米非司酮配伍卡孕栓终止早孕的Ⅲ期临床试验，进行了17523例米非司酮序贯合并卡前列甲酯或米索前列醇片终止早孕的多中心临床试验［5，11］;国家人口计生委科研所牵头，31个研究中心、上海华联制药有限公司与多个国际组织合作进行米非司酮用于紧急避孕、黄体期避孕及催经的科研［10］。

3.3 实施科技成果转化 研制开发了各种米非司酮剂型、复方米非司酮片等新药并申请了发明专利保护，转让给知名企业，取得了很好的经济效益和显著的社会效益，同时提升了生殖健康产品的知名度。

4 对生殖健康进行转化医学研究的启示

4.1 生殖健康科研要体现转化医学的特点 我国是世界上人口最多的国家，保障女性的生殖健康任务繁重，基础、临床研究和技术开发任重而道远。转化医学建立了基础与临床的双向通道，探讨疾病的发生发展，提高临床诊疗效果［12］。生殖健康科技事业的发展，必须着眼医学发展的新趋势，必须适应医学模式的新要求［13］。米非司酮的开发和临床应用以及宣传推广，均体现了转化医学研究的特点，是生殖健康进行转化医学研究的典范。

4.2 生殖健康的发展需要转化医学研究 我国生殖健康领域中存在着许多急需解决的科技问题，都需要组织临床和实验室进行合作研究;促进已有的基础研究成果尽快转化为临床实践，从科技成果转化为高科技产品，提高生殖健康水平，更好地为我国的生殖健康工作服务。

4.3 建立转化医学研究团队 要取得科学技术的重大突破，必须组织科技协作团队进行深入系统的研究。生殖系统涉及人体其他系统，研究不仅必须包括传统的医学专业，还必须包括生物学和社会科学等学科。为了更好地推动转化医学研究在生殖健康的发展，应尽快建立生殖健康转化医学研究团队。

4.4 推进转化医学研究基地建设 夯实国家重点大学、科研院所的基础研究，加强省级科研机构的应用研究、新技术推广研究，促进知名企业新产品的转化研究，提升基层服务机构新技术、新产品的应用研究，实施转化医学研究，整合科研力量，推进生殖健康的科技进步。

［1］Anonymous.Medicalmethods for termination of pregnancy.Report of a WHO Scientific Group［J］.World Health Organ Tech Rep Ser，1997，871:Ⅰ-Ⅶ，1-110.

［2］Ulmann A，Teutsch G，Philibert D.RU486［J］.Sci Am，1990，262(6):42-48.

［3］Grimes DA.Medical abortion in early pregnancy:a review of the evidence［J］.Obstet Gynecol，1997，89(5 Pt 1):790-796.

［4］Collins PW.Misoprostol:discovery，development，and clinical applications［J］.Med Res Rev，1990，10(2):149-155.

［5］桑国卫，贺昌海，邵庆翔，等.米非司酮配伍前列腺素终止早孕17523例的大规模引入性研究［J］.中国临床药理学杂志，1999，15(5):323-329.

［6］焦丽娅，翁梨驹.米非司酮(RU486)的临床药理学［J］.国外医学·计划生育分册，1994，13(4):230-234.

［7］Swahn ML，Danielsson KG，Bygdeman M.Contraception with anti-progesterone［J］.Baillieres Clin Obstet Gynaecol，1996，10(1):43-53.

［8］杨幼林，郑淑蓉，李克敏，等.两种不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察［J］.中华妇产科杂志，1996，31(10):624-626.

［9］闫鼎鼎，黄丽丽.米非司酮配伍前列腺素终止中期妊娠研究进展［J］.国际生殖健康/计划生育杂志，2009，28(2):82-84/98.

［10］肖碧莲，吴尚纯.米非司酮用于避孕的系列临床研究进展［J］.中华妇产科杂志，2003，38(8):499-501.

［11］桑国卫，邵庆翔，乌毓明，等.不同剂量米非司酮配伍卡孕栓终止早孕的Ⅲ期临床试验［J］.中华医学杂志，1996，76(5):325-330.

［12］来茂德.转化医学:从理论到实践［J］.浙江大学学报(医学版)，2008，37(5):429-431.

［13］江帆.增强科技创新和支撑事业发展能力 在“十二五”开局之年开好头、立好项、起好步［J］.中国计划生育学杂志，2011，19(4):196-198.