心血管系统中介导钙离子传递信息的蛋白

刘小梅

（焦作卫生医药学校，河南 焦作 454000）

近年来细胞内钙离子在信号转导中的作用日益受到重视，细胞内钙离子浓度的改变是细胞许多生理功能的重要物质基础，也是多种受体激动后信号传递过程的中心环节。钙离子作为一个重要的第二信使在细胞的许多生命过程中发挥着重要的调节作用，如腺体分泌、突触传递、受精、核孔复合物的调节及转录调节等。在心血管系统，细胞外钙离子进入心肌细胞内不仅触发工作细胞的兴奋-收缩耦联，进入心肌细胞中的钙离子，还可以调节窦房结起搏、房室结传导及心肌细胞的生长和分化。而在钙离子作用的过程中，至少有3组蛋白参与钙离子的信息传导：细胞膜上的钙离子通道和肌质网上的钙离子释放通道调节钙离子进入心肌细胞胞质；细胞质中的钙离子结合蛋白与钙离子结合，改变细胞的功能，如触发肌肉细胞的收缩；ATP依赖性钙离子泵和Na+/Ca2+交换排出细胞质中的钙离子[1-4]。

1 调节钙离子进入胞质的蛋白

细胞通常处于高钙环境中，而胞质内的钙离子浓度却非常低，因此在钙通道开放的条件下，钙离子就会内流进入胞质内。有两组蛋白控制钙离子进入细胞质，一组位于细胞膜上，另一组位于肌质网膜上。

1.1 细胞膜上的钙离子通道

心肌细胞膜上钙通道开放是胞外钙离子内流的主要途径。膜上钙通道种类繁多，一般可分为电压依赖性钙通道、受体依赖性钙通道及池操纵的钙通道。在心血管系统作用机制较清楚的是电压依赖性钙通道。

电压依赖性钙通道的开放与关闭随膜电位变化而变化，根据电生理特性和药理学特性，可分为许多亚型，如L、N、P、Q、T和R型。N、P、Q和R型主要位于神经细胞膜上，位于心肌和血管平滑肌细胞膜上主要是L型和T型。

L型钙离子通道由5个亚单位所组成，即α1、α2、β、γ、δ，α1亚单位是主要功能单位，它可单独发挥钙离子通道作用，既是钙离子通道的电压传感器，又是多数钙通道阻滞剂的结合部位，如二氢吡啶类结合于它的膜外侧，维拉帕米结合于它的膜内侧。位于窦房结起搏细胞膜上L型通道参与窦房结的起搏活动；位于房室结细胞膜上的L型通道调节其兴奋传导过程；通过L型通道的慢内向钙内流是构成心室肌细胞动作电位平台期的基础；通过L型通道内流的钙离子在工作细胞的兴奋-收缩耦联过程中也起着重要作用；L型钙通道与某些心律失常的细胞机制有关，心肌上的L型钙通道也是多种神经递激素及药物的作用部位。

T型钙离子通道在细胞膜除极时开放，心肌细胞膜上T型钙离子通道密度低，在兴奋-收缩耦联中不起主要作用，但在引起血管平滑肌收缩及窦房结起搏活动中发挥作用，并能促进肌细胞生长增生。

1.2 肌质网上的钙离子通道

肌质网内钙的释放主要通过位于肌质网上的钙离子通道，肌质网上的钙通均为受体依赖性钙通道。根据钙通道开放的调节机制主要分为二类，分别是ryanodine受体和Insp3受体调节。在心血管系统，心肌肌质网上的钙通道开放主要受ryanodine受体调节，血管平滑肌肌质网上的钙通道开放主要受Insp3受体调节。

ryanodine受体在哺乳动物中主要有三个亚型，分别命名为RyR1、RyR2、RyR3，位于心肌肌质网上的ryanodine受体主要是RyR2。RyR2与生理性配体环腺苷二磷酸结合后，在经细胞膜上L型钙离子通道进入细胞内钙离子的激动下，使肌质网中贮存的钙离子释放入细胞质。进入胞质内的钙离子与心肌的收缩-耦联、窦房结的起搏、心律失常及心肌结构调控中起着重要作用。

位于血管平滑肌上的α1受体、AT—II受体被激活后，使Gq蛋白活化，激活磷酯酶C（PLC），PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂水解为二酰基甘油（DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（Insp3）。Insp3通过激动肌质网上Insp3受体，使肌质网上受体依赖性钙通道开放，而使肌质网内的贮存钙离子释放入细胞质，进入胞质的钙离子调节血管平滑肌的活动。

2 胞质中与钙离子结合的蛋白

在细胞质中，钙离子与肌钙蛋白C（troponin C）、肌球蛋白轻链（myosin light chain）、钙调蛋白（钙离子lmodulin）和其它蛋白结合。

在心肌，钙离子与肌钙蛋白C结合，引起细丝上调节蛋白的重调整，使肌动蛋白（actin）上的活性点暴露，该构型变化导致粗细丝滑行，肌节缩短，肌肉收缩。

在血管平滑肌，钙离子与钙调蛋白结合，此复合物激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌球蛋白轻链第19位丝氨酸磷酸化，继而触发肌纤、肌球蛋白的相互使用而引起收缩。

3 调节钙离子从胞质中排出的蛋白

从细胞质中排出钙离子的蛋白有细胞膜上的ATP依赖性钙泵和Na+/Ca2+交换蛋白。

ATP依赖性钙泵位于细胞膜和肌质网膜上，位于肌质网膜上称为SERCA，位于细胞膜上称为PMCA，心肌肌质网上的SERCA通过磷酸化phospholamban蛋白进行调节，该反应由CAMP依赖性蛋白激酶（PKA）催化，phospholamban磷酸化增加钙离子从胞质中摄入肌质网，肌质网中钙离子贮存增加，在释放时增加，发挥了正性肌力作用，同时phospholamban磷酸化也加速了心肌松弛。细胞膜上钙泵（PMCA）受Ca—钙调蛋白依赖性蛋白激酶调节，当细胞质中钙离子浓度升高时，形成了Ca-钙调蛋白复合物，后者结合于PMCA的抑制部位，刺激钙离子从胞质中排出，当钙离子超负荷时，该机制促进从细胞质中排出。

Na+/Ca2+交换蛋白只见于细胞膜，结构上不同于ATP依赖性钙泵，使钙离子从胞质中到胞外，Na+从细胞外到胞质。氯化镍（Nicl）可抑制Na+/Ca2+交换，只要细胞内的Na+浓度在生理水平（10MM），Na+/Ca2+交换是不重要的。

细胞外和细胞内钙离子的移动在心肌和血管平滑肌的收缩中起了重要作用，理解钙离子进入胞质中的蛋白和钙离子出胞质蛋白之差异性，具有重要的临床意义，这对理解药物的作用机制、合理用药、研制对心血管疾病选择性更强、副作用更小的新药具有极重要的指导意义。

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