FDA关于片剂刻痕注册技术要求的探讨

丁恩峰 高海燕

（1. 英国施达化学集团公司中国代表处，河北石家庄 050031；2. 北京赛铭医药科技有限公司，北京 100100）

中国是一个制药大国，但还不是制药强国。将中国制剂产品销售到欧美发达医药国家市场，一直是中国制药企业的追求和期望。但是鉴于国外药政机构对于无菌制剂管理的严格程度，中国制剂企业把无菌制剂推向国际市场难度很大，因此，选择合适的口服制剂，研究仿制药（ANDA），是进军国际市场的务实之选。即使研究口服制剂，因为国外对于药品管制的技术要求很多很细，也需要中国制药技术人员进行大量的研究和学习，才能熟悉国际市场对于制剂产品的管理。其中，口服片剂的刻痕问题就是研究过程中容易忽视的一个问题。

笔者通过查阅FDA网站资料，对FDA关于片剂刻痕的法规和指南进行全面汇总研究和深刻解读，希望为中国制药企业提供借鉴和帮助。

FDA关于片剂刻痕的管理规定主要收载在FDA员工程序和规程手册（MaPP）里面。在2011年8月，FDA发布了关于片剂刻痕的最新指南，这个问题更引起制药行业的关注。本文主要根据上述文献，介绍FDA对于片剂刻痕的注册技术要求。

1 MaPP的管理要求

1995年 11月，FDA发 布 了《SCORING CONFIGURATION OF GENERIC DRUG PRODUCTS》，在其中介绍了FDA关于仿制药申报中涉及的片剂刻痕的管理要求。主要内容介绍如下：

1.1 政策要求

1.1.1 一般政策

仿制药片剂应该和参比药品一样，保持片剂刻痕一致性。当仿制药申请递交到仿制药办公室时，申请者应该在展示批次里面，提供证据来说明这个问题。特别的要求如下：

1.1.1.1 如果参比药品具有刻痕特征，仿制药产品应该具有刻痕特征，来获得和参比药品相同的分割剂量的等效作用。

1.1.1.2 如果参比药品没有刻痕，仿制药不应该具有刻痕特征。

1.1.1.3 如果仿制药的展示批相关记录描述的刻痕一致性没有符合参比药品的情况，仿制药公司将被要求提供一个声明，在仿制药申请被批准前，不能销售这个仿制药，直到仿制药具有正确的刻痕特征。

1.1.2 特殊考虑

1.1.2.1 参比药品刻痕的变更

如果参比药品的刻痕发生变更（从有刻痕到无刻痕，反之亦然），仿制药申请者应该联系仿制药办公室（OGD）来获得指导意见，以期保持刻痕一致性。一旦被告知这样的变更，仿制药办公室可能会给所有受到影响的仿制药申请者发出一封信，说明相关情况。

通常，如果仅仅是原研公司根据自己的考虑将参比药品删除刻痕，仿制药制造商可以选择保留仿制药刻痕的一致性，也可以去除刻痕。然而，如果参比药品增加了刻痕，仿制药通常应该保持相同的一致性，就是随之增加刻痕。对于这个问题，处理原则是就事论事原则。

仿制药办公室会确认一个合理的时间限度，来让仿制药制造公司完成实施刻痕变更工作。

通常，合理的时间限度被认为是仿制药变更后的第一批/下一个生产批采用新的变更要求。然而，仿制药办公室承认，制药公司需要一段时间来采购片剂模具和消化仓库的已有库存产品。

1.1.2.2 专利刻痕一致性

仿制药办公室确认一些产品的刻痕一致性涉及专利问题。在这种情况下，请联系仿制药办公室（标签审核分部）来获取官方指导意见。

1.1.2.3 专利刻痕一致性到期失效问题

当涉及参比药品刻痕一致性的专利失效了，并假设由刻痕产生的剂量划分功能不涉及专利排他性问题，仿制药公司通常需要做到符合刻痕一致性。在进行任何变更之前，仿制药公司应该联系仿制药办公室（标签审核分部）来获取官方意见。

1.1.2.4 当没有参比药品时，如何处理刻痕一致性

当片剂仿制药申请通过公民请愿方式被接受时，这种情况可能会出现。制药公司可能提出片剂刻痕一致性方案，并需要在标签上注明。仿制药办公室将决定，是否刻痕一致性被接受。

1.2 数据报告要求

如果发生了涉及仿制药产品的任何刻痕一致性的变更，申请者应该提供如下信息：

1.2.1 反映（非刻痕/刻痕）片剂制造批记录，内容包括变更刻痕一致性的工作，还有这个批次完整的检验报告（COA）。

1.2.2 比较2种不同刻痕特征片剂的溶出度档案。

1.2.3 修订后的主生产批记录、检验报告（COA）和质量标准，还有说明书；说明书应该准确描述产品情况。

对于一个未批准的申请，如果这些信息被要求作为批准前承诺的一部分，应该作为未批准申请的修订文件来递交。

然而，仿制药办公室可能授权申请者在批准后再递交这些信息。在这种情况下，申请者可能以“补充-促进审核要求意见”（Supplement - Expedited Review Requested）来递交这些信息。在放行产品销售之前，这些信息必须被检查并得到满意的确认。

在已经批准的申请中，如果发生片剂刻痕变更情况，应该采用和报告版本变更要求相同的方式来报告。

对于所有的仿制药，除了缓控释制剂，根据21CFR314.70（d）的要求，刻痕一致性变更应该在申请者下一年度的年报中报告。

对于缓控释片剂，根据21CFR314.70（b）（2）（v）的要求，采用补充申请的方式来报告刻痕一致性的变更；并根据21 CFR 320.21（c）（1）的要求，进行相关工作来展示生物等效性。应该联系生物等效性分部办公室来获得进一步的指导意见。

2 FDA2011年8月片剂刻痕指南的要求

2011年8月，FDA发布了指南《Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation 》。这个指南主要包括：介绍、背景、讨论等三部分，对于仿制药片剂刻痕问题，从命名、标示和数据评估等方面进行了详细的阐述。现选择技术要点介绍如下：

作为讨论和研发工作的结果，FDA提供关于申请内容的建议，申请内容涉及口服固体制剂功能刻痕的科学基础来确保NDA和ANDA申请中刻痕片剂产品的质量。为了达到这个目的，FDA已经制订一致的和有价值的标准；通过这些标准，刻痕片剂可以被评估和标示，通过：

（1）针对刻痕片剂提供一个涉及化学制造和控制信息（CMC）审核的协调的方法；

（2）确保在命名（例如是称为刻痕片剂还是平分片剂）和标示方面的一致性；

（3）通过产品标签或者其他方式来给健康服务提供者提供信息。

2.1 指南和标准

通过下面的指南和标准，刻痕片剂的属性将被作为仿制药审核流程一部分工作来被评估：

2.1.1 意图通过分割片剂来获得的剂量不能低于批准的标签上注明的最低治疗剂量。

2.1.2 刻痕制剂应该可以安全处理，而不能让药品出现和非预期药品接触的风险（例如：致畸、化疗和激素）。

2.1.3 缓释药品，如果药品释放可以通过片剂刻痕来抵消（例如：通过渗透泵系统或者外部薄膜包衣片剂），不应该具有刻痕特征。

2.1.4 刻痕片剂，如果储存在标准高密度聚乙烯药瓶并加盖（非密封）条件下，应该满足确定的稳定性要求，就是90天时间，温度是（25±2）℃，湿度是（60±5）RH。

2.1.5 刻痕片剂的一部分应该和整个片剂一样满足制剂测试要求，具有相同的规格。应该通过风险评估来论证用于具有功能刻痕的片剂产品的测试项目和标准。结果数据应该提供给FDA来评估。评估应该采用非机械（手工）分割的片剂和机械方式（采用片剂分割器）分割的片剂。任何推荐的溶出度测试数据应该在最少12个单个分割片部分的测试基础上产生。

下面是典型的制剂标准，这些标准应该在NDA/ ANDA研发过程中、最初的展示稳定性批次和放大批次中被评估。正如上面提到的，应该进行评估来论证每个产品的标准。

2.1.5.1 速释口服固体制剂

USP通则<905>章制剂单位均匀度-对于含活性物质大于等于25 mg的刻痕片剂，就是说活性物质重量比大于等于25%的刻痕片剂，要求测量片重差异。否则，应该测试含量均匀度。

当片剂硬度检测结果处于推荐范围的上限和下限时，片剂分割能力应该通过如下方法来展示：

（1）确保质量损失少于3.0%；

（2）确认刻痕片剂部分满足USP脆碎度要求。

刻痕片剂部分的溶出度数据应该满足制剂放行要求。

2.1.5.2 控释口服固体制剂（使用矩阵技术）

应该满足上面2.1.5.1部分提到的所有标准。

片剂硬度处于上限和下限时，应该证实溶出度符合要求。

整体片剂溶出度和刻痕片剂部分相比，应该满足f2相似因子标准。

2.1.5.3 控释口服固体制剂（采用压缩薄膜包衣组分）

应该满足上面2.1.5.1部分和2.1.5.2部分提到的所有标准。

压片前颗粒、压片后整个片剂和刻痕片剂部分的溶出度分布状况应该满足f2相似因子标准，来证实颗粒在压片过程中的完整性。

2.1.6 正如标签所标明的，应该由目标患者群体来测试刻痕片剂来确保患者可以正确地分割片剂。

2.1.7 仿制药刻痕兼容性应该和RLD保持一致。

假如片剂刻痕一致性被专利保护所限制，请联系仿制药办公室（OGD）来获得指导意见。

假如仿制药的片剂刻痕一致性通过适用性请愿流程来被接受，请联系仿制药办公室来获得意见。

2.1.8 根据FDA的SUPAC系列指南，任何产品变更属于2级和3级变更分类的，在批准后期间进行的片剂分割能力研究数据应该提交。

2.2 命名和产品标示

满足上面提到标准的新产品可以标示为含有功能刻痕。这样的标示信息应该出现在所有下列处方信息中：

• 剂型和规格的强调部分；

• 剂型和规格的全部处方信息部分；

• 全部处方信息的运输部分。

这些信息也应该包括在患者说明书和医学指南里面。不符合这个标准的新产品，因而不会被FDA批准，不应该含有刻痕特征，也不应该在说明书等里面提到刻痕信息（包括语句，例如平分等）。

对于目前已经在市场上面销售的产品，制造商具有选择权，进行一个评估并提供数据来评估药品的应用。药品标示信息应该被更新来表明药品已经具有功能刻痕。在这方面，在标签上面使用功能刻痕术语，可以和健康服务提供者进行沟通，说明药品已经根据确定的标准来进行了相关的评估。

3 结束语

综上所述，片剂刻痕不是一个简单的外观问题，也不仅仅是便于患者使用的方便性问题，而是影响仿制药生物等效性（BE）的重要问题。因此，希望国内制药技术人员，在涉及相关问题时，仔细研究国外的要求，避免申报中失误导致项目失败。

[1] FDA《SCORING CONFIGURATION OF GENERIC DRUG PRODUCTS》1995.

[2] FDA 《Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation》2011.