叶酸治疗抑郁症

汪春运

叶酸治疗抑郁症

汪春运

叶酸也称叶酸盐、维生素Bc或维生素B9，是一种水溶性B簇维生素，存在于菠菜、橘子汁、酵母和小扁豆中。有六种形式:叶酸盐、亚叶酸、甲酰四氢叶酸、四氢叶酸酯、甲叉四氢叶酸和甲基四氢叶酸盐，后者又称甲基叶酸盐，是一种可用的叶酸形式，能穿越血脑屏障进入脑脊液［1］。

1 叶酸缺乏致抑郁症

1.1 基础

1.1.1 生理 甲叉四氢叶酸还原酶使叶酸转化为甲基四氢叶酸盐，后者联合同型半胱氨酸，转化为蛋氨酸，最终合成S－腺苷－L－蛋氨酸，作为甲基供体起作用，参与脑多巴胺(DA)、5－羟色胺(5－HT)和去甲肾上腺素(NE)合成，甲基四氢叶酸盐还促进四氢生物蝶呤合成，参与DA、5－HT和NE合成。

1.1.2 病因 叶酸缺乏有四种原因。一是摄入不足，包括食物的叶酸含量不足和吸收不良，吸收不良性疾病包括萎缩性胃炎、空肠疾病或短肠综合征;二是转运缺陷，阻止叶酸运入细胞膜;三是代谢障碍，如甲叉四氢叶酸还原酶活性下降，导致机体得不到甲叉四氢叶酸盐［1］;四是消耗过多，包括生理、病理和药理性消耗过多，生理性消耗过多包括妊娠和情感应激，病理性消耗过多包括氧化应激(如白血病)和体内细菌过度消耗叶酸，药理性消耗过多包括口服避孕药、抗抽搐药、酒精和烟草。

1.1.3 病理 当叶酸盐缺乏时，导致甲基四氢叶酸盐下降，同型半胱氨酸因不被使用而积蓄过多，S－腺苷－L－蛋氨酸合成下降，导致5－HT、DA和 NE 合成不足［1］，致抑郁。

1.1.4 指标 叶酸缺乏导致同型半胱氨酸积蓄，同型半胱氨酸血浓度比叶酸血浓度更好地反映叶酸缺乏。Kelly研究表明，70%的抑郁症病人甲叉四氢叶酸还原酶C677T多态性阳性，该多态性降低酶活性，使叶酸盐不能联合同型半胱氢酸转化为蛋氨酸，从而增加同型半胱氨酸血浓度［1］。

1.2 现象

1.2.1 流行病学 对芬兰2682例中年男性的研究发现，含叶酸盐的食物摄入最少者比摄入最多者抑郁症状率高57%。美国一项研究检查近3000名15～39岁的人群，发现符合重性抑郁症终生诊断标准者比不符合者的血清和红细胞叶酸浓度显著为低，但可能是抑郁症的结果，而不是原因［1］。

1.2.2 降低疗效 ①降低抗抑郁药单一治疗的有效率:Fava等发现，189例抑郁症病人服氟西汀8周，叶酸不足者抗抑郁无效的机率是叶酸正常者的2.2倍;②降低抗抑郁药强化治疗的有效率:将氟西汀20mg/d治疗8周无效者分为三组，第一组氟西汀增至40～60mg/d，第二组氟西汀20mg/d+去甲丙咪嗪 25～50mg/d，第三组氟西汀20mg/d+碳酸锂300～600mg/d，三组叶酸不足者的有效率比叶酸正常者的显著为低(7%:45%);③延迟抗抑郁药起效:Papakostas等研究发现，叶酸不足的病人服氟西汀比叶酸正常的起效时间迟1.5 周［1］。

1.2.3 增加复燃 Papakostas等研究发现，在氟西汀持续治疗期间，叶酸不足与抑郁复燃率的增加显著关联(P=0.04)［1］。

2 叶酸盐单一治疗抑郁症

补充甲基四氢叶酸盐或S－腺苷－L－蛋氨酸，可增加 DA、5－HT和 NE 合成，能抗抑郁［1］。因为叶酸盐是体内的天然物质，故耐受良好。不过，一些研究指出，癌症病人应避免服叶酸盐［2］。2.1 老年抑郁 Guaraldi等给20例老年抑郁症病人开放标签单服甲基四氢叶酸盐50mg/d，治疗6周发现，21项汉密尔顿抑郁量表(HAMD－21)总分显著下降(P ＜0.0001)，且无不良事件［2］。

2.2 伴酒精依赖的抑郁症 DiPalma等发现，36例伴酒精依赖的抑郁症病人(酒依赖可能引起叶酸盐不足)单服甲基四氢叶酸盐90mg/d，治疗4周发现，HAMD－21总分显著下降(P ＜0.01)，且无不良反应［2］。

2.3 伴痴呆的抑郁症 Passeri等多中心双盲研究给96例伴痴呆的抑郁症病人单服甲基四氢叶酸盐50mg/d，治疗8周发现，HAMD总分显著下降(P＜0.05)，其抗抑郁功效与曲唑酮100mg/d相等，甲基四氢叶酸盐还显著改善立即回忆(P＜0.05)，而曲唑酮则无改善。

3 叶酸盐强化治疗抑郁症

3.1 叶酸 Coppen和ailey给服氟西汀20mg/d的重性抑郁症病人随机添加叶酸0.5mg/d(n=62)或安慰剂(n=65)，结果辅助叶酸组比辅助安慰剂组的抗抑郁效果好，不良事件少。当男女分开分析时，只有女性服叶酸强化改善的较多，并降低血浆同型半胱氨酸水平，而男性服叶酸0.5mg/d无效，不降低同型半胱氨酸水平，给男性叶酸增量或使用甲基四氢叶酸盐可能有效。

3.2 甲基四氢叶酸盐 Godfrey等给叶酸不足的重性抑郁症病人(n=42)添加甲基四氢叶酸盐15mg/d强化，比添加安慰剂组的更多改善症状［2］。

3.3 甲酰四氢叶酸 22例抑郁症病人服抗抑郁药至少4周，仅部分有效或无效，这些病人的基线叶酸不缺乏。Alpert等(2002)添加甲酰四氢叶酸15～30mg/d强化，8周后抑郁症状显著减少，尽管缓解率仅19%。

3.4 有效亚组 抗抑郁药添加叶酸盐，下列三组抑郁症病人更可能有效:①红细胞叶酸水平低的抑郁症病人;②叶酸水平低且共患其他疾病的抑郁症病人，几种内科疾病或其治疗可降低叶酸水平，如卒中、冠心病、心血管疾病、糖尿病和风湿性关节炎，随着共患疾病种类的增加，抗抑郁药有效率下降;③伴中枢神经系统(CNS)叶酸缺乏的疾病，血浆或红细胞叶酸盐水平不能准确反映CNS叶酸水平［2］。

3.5 强化锂治疗 75例双相和单相抑郁病人用锂治疗已有效，基线叶酸盐水平不足，添加叶酸0.2mg/d强化治疗1年，到1年时叶酸盐水平较高(≥13μg/L)的病人情感病态减少40%，表明叶酸盐可能减少残余症状［2］。

1 Mischoulon D，Raab MF.The role of folate in depression and dementia［J］.J Clin Psychiatry.2007，68(Suppl 10):28 ～33.

2 Fava M.Augmenting antidepressants with folate:a clinical perspective［J］.J Clin Psychiatry，2007，68(Suppl 10):4 ～7.

R749.4

A

1007-3256(2012)04-0240-02

210029 南京医科大学附属脑科医院

(收稿:2011－09－23)