阿托伐他汀、氟伐他汀对轻中度高血压合并高脂血症患者血管弹性功能的改善作用

李 岩 李乃静 马淑梅

1.中国医科大学附属盛京医院老年病科，辽宁沈阳 110004；2.中国医科大学附属盛京医院心内科，辽宁沈阳 110004

高血压和高脂血症都是心血管疾病的重要危险因素，目前已经明确阿托伐他汀除了具有调脂作用外，还具有改善血管内皮功能，抑制血小板沉积、黏附和聚集等作用。自动测量臂踝脉搏波传导速度 （brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）可以无创地反映动脉弹性。目前，国内外已有文献表明他汀类药物可以改善动脉弹性，但他汀类药物的长期应用对于动脉弹性是否存在改善作用未见报道。本研究通过测定应用阿托伐他汀治疗前后患者baPWV的变化，明确他汀类药物是否对高血压患者动脉弹性功能有改善作用，并随访他汀类药物长期治疗可否持续改善动脉弹性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月～2011年1月中国医科大学附属盛京医院收治的轻中度原发性高血压合并高脂血症患者80例。根据1999年WHO和国际高血压协会（ISA）的高血压诊断标准，测量血压 3 次，如收缩压（SBP）140～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压（DBP）90～109 mmHg，则可诊断轻度或中度高血压。所有入选患者均已给予标准降压治疗，允许使用包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂等治疗在内的标准方案，血压达标并稳定12周以上。所有入选患者符合原发性高脂血症诊断标准，在研究开始前12周内未经过他汀类药物治疗。排除患有家族性高胆固醇血症或继发性高胆固醇血症、高尿酸血症、冠心病、踝臂指数（ABI）＜0.9，继发性高血压、糖尿病患者。所有受试对象均签署知情同意书，本研究符合人体试验委员会制定的伦理标准。

1.2 方法

1.2.1 分组 将80例患者随机分为两组：①阿托伐他汀组40例，服用阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司生产）10 mg/d；②氟伐他汀组40例，服用氟伐他汀（商品名：来适可，北京诺华制药有限公司生产）20 mg/d。患者于每晚睡前一次服用单一他汀类药物，共12周。两组共有5例患者因失访未纳入本研究最终统计结果，最终阿托伐他汀组37例，氟伐他汀组38例，纳入最终统计结果。

1.2.2 标本采集 定期对患者进行血清生化试验和测量血压。在服药前和服药4、12周后测量患者的baPWV。

1.2.3 baPWV测量方法 应用科林波形分析仪PWV/ABI型仪器（BP-203RPE，日本科林公司）进行baPWV的测量。患者均于清晨空腹 （服用当日降压药前）平卧休息10 min后进行baPWV测量。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 16.0 对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选对象的基线特征

各组入选患者年龄、性别、吸烟人数、体重指数（BMI）、心率（HR）、SBP、DBP、脉压（PP）、ABI、baPWV、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）等基线特征差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 他汀治疗后TC、LDL-C、TG变化

他汀治疗4、12周后两组TC、LDL-C、TG均较治疗前明显降低，差异均有高度统计学意义（均P＜0.01）。见表2。他汀治疗4、12周后TC、LDL-C、TG降低幅度两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 他汀治疗前后baPWV变化情况比较

他汀治疗后，两组baPWV均有下降：治疗4周后与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后与治疗前比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；治疗12周后与治疗4周后比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表4。两组治疗12周后baPWV差值（△baPWV12）与治疗4周后baPWV 差值（△baPWV4）比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05），但在两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表1 两组患者基线特征比较（±s）

表1 两组患者基线特征比较（±s）

组别年龄（岁） 男性[n（%）] 吸烟人数[n（%）] BMI（kg/m2 ） HR（次/min） SBP（mmHg）阿托伐他汀组（n=37）氟伐他汀组（n=38）P值57.76±10.19 59.03±10.08 0.589 22（59.5）21（55.3）0.718 19（51.4）20（52.6）0.913 26.18±3.31 25.54±2.43 0.339 71.46±12.72 70.05±10.30 0.601 133.86±5.84 132.55±3.80 0.251组别 DBP（mmHg） PP（mmHg） ABI baPWV（cm/s） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）阿托伐他汀组（n=37）氟伐他汀组（n=38）P值78.38±7.29 76.05±7.03 0.164 55.49±10.7556.50±8.72 0.6551.08±0.10 1.11±0.12 0.301 1 728.43±285.99 1 778.74±305.74 0.464 6.19±0.73 6.27±0.62 0.611 3.84±0.43 3.71±0.40 0.206 2.64±0.28 2.67±0.27 0.637

表2 他汀治疗前及他汀治疗4、12周后两组血脂参数比较（±s）

表2 他汀治疗前及他汀治疗4、12周后两组血脂参数比较（±s）

注：与同项目治疗前比较，aP＜0.01

组别TC（mmol/L）治疗前 治疗4周后 治疗12周后LDL-C（mmol/L）治疗前 治疗4周后 治疗12周后TG（mmol/L）治疗前 治疗4周后 治疗12周后阿托伐他汀组（n=37）氟伐他汀组（n=38）6.19±0.73 6.27±0.62 4.68±0.42a 5.44±0.37a 4.44±0.29a 5.28±0.58a 3.84±0.43 3.71±0.40 2.68±0.41a 3.13±0.44a 2.37±0.19a 2.74±0.31a 2.64±0.28 2.67±0.27 2.16±0.27a 2.40±0.31a 2.01±0.26a 2.30±0.23a

表3 他汀治疗4、12周后两组血脂参数变化情况（±s）

表3 他汀治疗4、12周后两组血脂参数变化情况（±s）

注：△TC、△LDL-C、△TG分别表示治疗后TC、LDL-C、TG下降幅度

组别 △TC（mmol/L）4周后 12周后△LDL-C（mmol/L）4周后 12周后△TC 4周后 12周后阿托伐他汀组（n=37）氟伐他汀组（n=38）P值1.51±0.74 0.83±0.39 0 1.75±0.82 0.99±0.39 0 1.15±0.53 0.58±0.28 0 1.47±0.48 0.97±0.42 0 0.48±0.23 0.26±0.10 0.040 0.63±0.31 0.37±0.10 0.002

表4 他汀治疗前后两组baPWV值变化情况（±s，cm/s）

表4 他汀治疗前后两组baPWV值变化情况（±s，cm/s）

注：baPWV0 为治疗前，baPWV4 为治疗4周后，baPWV12 为治疗12周后；与 baPWV0 比较，aP ＜ 0.05，bP ＜ 0.01；与 baPWV4 比较，cP ＜ 0.01

组别例数 baPWV0 baPWV4 baPWV12阿托伐他汀组氟伐他汀组37 38 1 725.97±264.46 1 778.74±305.74 1 680.03±249.62a 1 749.00±256.88a 1632.65±248.24bc 1697.97±268.22bc

表5 他汀治疗前后baPWV变化值比较（±s，cm/s）

表5 他汀治疗前后baPWV变化值比较（±s，cm/s）

组别例数 △baPWV4 △baPWV12 P值阿托伐他汀组氟伐他汀组P值37 38 45.95±22.07 44.74±20.12 0.418 93.32±48.12 80.76±36.61 0.427 0.001 0

3 讨论

目前，高血压和糖尿病在全世界日益成为主要危害健康的问题。动脉弹性功能减退已经成为心血管危险程度的重要标志之一。是反映血管病变的信号，可综合反映高血压、高血脂、高血糖等危险因素对血管的损伤[1-3]，脉搏波传导速度显示出是动脉僵硬度的良好指示器[4-7]，也是高血压预后的良好预报器[8-9]，能敏感反映许多心血管疾病的大动脉损害。

他汀类药物是胆固醇合成的限速酶抑制剂，主要降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白。近年来研究发现他汀类药物还具有独立于“降脂作用”之外的非降脂作用：恢复和保护内皮功能。目前已明确他汀类药物、钙离子拮抗剂等降压药有改善动脉弹性的作用[10-13]。他汀治疗都能够增加动脉顺应性，但不同的他汀药物对于动脉僵硬性的改变是否相同？同一他汀药物长期治疗是否可以带来更大的改善动脉弹性的收益呢？

本研究给予原发性高血压合并高脂血症患者阿托伐他汀及氟伐他汀治疗，笔者测定了治疗前后baPWV的变化，以评价两种药物在改善高血压高血脂患者动脉弹性功能作用的差异性以及长期他汀药物治疗是否可以带来持久的的改善动脉弹性的收益。

无论是阿托伐他汀还是氟伐他汀，治疗4～12周后，baPWV均有所下降，提示他汀类药物可以明显改善高血压患者的动脉弹性。可能的机制是：①他汀治疗可以增加血管内皮一氧化氮的合成，减少内皮素的产生，增加动脉弹性功能；②他汀类药物可减轻血管平滑肌细胞的肥大、增殖，纤维素沉积和胶原蛋自的交叉粘连，改善动脉弹性；③他汀类药物具有抗炎作用，能抑制炎症细胞聚集、炎症细胞与内皮细胞黏附、炎症细胞生长及细胞因子分泌。

他汀治疗12周后与他汀治疗4周后比较，baPWV值有进一步的下降（P＜0.01），这提示长期应用他汀治疗对于动脉弹性可能存在持续的改善作用，这可能与他汀类长期的抗炎、改善血管内皮功能等作用相关。

本研究中阿托伐他汀组较氟伐他汀组血脂下降更明显，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在baPWV的改善作用中，阿托伐他汀组也大于氟伐他汀组，提示阿托伐他汀组较氟伐他汀组baPWV改善可能更明显，但本研究中差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与本研究样本量偏小有关。在以后的研究中应进一步加大样本量，以明确阿托伐他汀组与氟伐他汀组的降脂作用，是否可以带来更明显的改善动脉弹性的收益。

本研究在国内首次报道了在高血压合并高血脂患者中，阿托伐他汀、氟伐他汀均能够改善动脉弹性，且长期的他汀治疗能够带来更大的改善动脉弹性的收益。但本研究仅随访了12周，且样本量较小，今后将进行更大样本的研究以明确不同他汀药物对动脉弹性的改善作用。

[1] Pearson TA.New tools for coronary risk assessment：what are their advantages and limitations[J].Circulation，2002，105（7）：886-892.

[2] Cruickshank K，Riste L，Anderson SG，et al.Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance：an integrated index of vascular function[J].Circulation，2002，106（16）：2085-2090.

[3] Popele NM，Grobbee DE，Bots ML，et al.Association between arterial stiffness and atherosclerosis：the Rotterdam Study[J].Stroke，2001，32（2）：454-460.

[4] Amett DK，Evans GW，Riley WA.Arterial stiffness：a new cardiovascular risk factor[J].Am J Epidemiol，1994，140（8）：669-682.

[5] Lehmann ED.Clinical value of aortic pulse-wave velocity measurement[J].Lancet，1999，354（9178）：528-529.

[6] Kubo T，Miyata M，Minagoe S，et al.A simple oscillometric technique for determining new indices of arterial distensibility [J].Hypertens Res，2002，25（3）：351-358.

[7] Andoh N，Minami J，Ishimitsu T，et al.Relationship between markers of inflammation and brachial-ankle pulse wave velocity in Japanese men[J].Int Heart J，2006，47（3）：409-420.

[8] Blacher J，Asmar R，Djane S，et al.Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients[J].Hypertension，1999，33（5）：1111-1117.

[9] Laurent S，Boutouyrie P，Asmar R，et al.Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients[J].Hypertension，2001，37（5）：1236-1241.

[10] Mikawa T.Anti-hypertensive drugs associated with the improvement of pulse wave velocity[J].Nippon Rinsho，2004，62（12）：2345-2451.

[11] Zakopoulos NA，Lekakis JP，Papamichael CM，et al.Pulse pressure in normotensives：a marker of cardiovascular disease[J].Am J Hypertens，2001，14（3）：195-199.

[12] Matsuo T，Iwade K，Hirata N，et al.Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of short-term statin therapy in patients with hypercholesterolemia[J].Heart Vessels，2005，20（1）：8-12.

[13] Pauca AL，Kon ND，O'Rourke MF.Benefit of glyceryl trinitrate on arterial stiffness is directly due to effects on peripheral arteries[J].J Heart，2005，9（11）：1428-1432.