百令胶囊治疗早期糖尿病肾病的系统评价

黄毅岚 ，杨 虹 ，汪世梅

(1.泸州医学院附属医院药剂科，四川 泸州 646000;2.四川省泸州市龙马潭区中医院药剂科，四川 泸州 646000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的严重微血管并发症，是目前导致终末期肾功能衰竭的主要原因之一。研究发现，对糖尿病肾病患者进行早期干预治疗能逆转白蛋白尿和阻止或延缓肾病的进展[1]，故DN早期治疗显得尤为重要。百令胶囊主要成分是人工虫草菌粉。现代药理学与临床研究证明，冬虫夏草可使糖尿病大鼠肾脏重量有降低趋势，肾重/体重比值显著降低，延缓肾小球基底膜增厚及足突融合，具有保护肾脏的作用[2]。笔者在对百令胶囊临床研究的科研设计质量进行严格评价、分析的基础上，对百令胶囊治疗早期DN的随机对照试验进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入所有涉及百令胶囊治疗早期DN的随机对照试验(RCT)。纳入标准:糖尿病的诊断均符合世界卫生组织(WHO)1985年、1999年或2000年或美国糖尿病协会(ADA)1997年制订的诊断标准;早期DN符合Mogenson诊断标准，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min之间;研究对象为年龄大于18岁的1型、2型糖尿病患者，性别无限制。排除标准:糖尿病以外其他疾病所致的肾损害;1型、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的肾损害(如妊娠糖尿病)。干预措施:百令胶囊联合常规治疗与其他药物联合常规治疗对比，其他干预措施如常规治疗或其他药物等在两组间一致。结局指标:主要有UAER、24 h尿蛋白定量、CRP及不良反应。

1.2 文献检索及资料收集

参考Cochrane协作网制订的RCT检索策略，以“百令胶囊”“糖尿病肾病”为检索词并结合不同的检索方式，检索MEDLINE(1980年至2011年5月)、CNKI(1989年至2011年5月)、VIP(1989年至2011年5月)、万方数据库(1989年至2011年5月)、PubMed(1989年至2011年5月)。

1.3 质量评价

按照Cochrane系统评价员手册4.2.2版推荐的4条质量评价标准评价纳入研究的方法学质量，并将研究质量从高到低分为A，B，C 3级。A级:低度偏倚，完全满足以上4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小;B级:中度偏倚，其中1条或1条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性;C级:高度偏倚，其中1条或1条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。

1.4 资料提取

采用经预试的标准数据提取表，由2名评价员独立提取。如果意见不一致，双方讨论解决。如果文中信息不全或信息不清楚，设法与原始研究作者联系获取信息。提取的内容包括:基本情况(文献题目及作者);患者的基本情况、各组试验人数，基线可比情况;干预及对照措施、疗程、失访和退出以及不良反应等;研究结果(文献报道的结果及其疗效判定标准)。

1.5 统计学方法

应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行数据处理。计数资料用相对危险度(relative risk，RR)，以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。连续变量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)，以 95%CI表示。若合并研究间存在异质性(P＜0.1，I2＞50%)，寻找异质性原因如性别、年龄、不同病程和疾病严重程度、剂量、疗程等，并采用亚组分析;若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析;若合并研究间无异质性时，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 一般情况

根据检索策略，共检索到相关文献123篇，阅读文题及摘要后，排除88篇(其中与本次研究主题不符28篇，重复发表2篇，其他58篇);进一步阅读全文，排除文献19篇(其中无对照11篇，非随机3篇，常规治疗组与试验组不可比5篇);最终纳入16篇中文随机对照试验[3－17]。所纳入的16个研究均采用平行设计，试验地点均在中国，共1035例患者，均为早期DN患者。纳入研究的质量评价，16个研究均提及随机但未描述具体方法，未提及分配隐藏和盲法，依从性均好，多未提及失访/退出病例(除娄鹏华等[17]10例外)，无ITT分析，基线均相似，质量等级均为C级。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 疗效分析结果

UAER:共 12 个研究[3－10，12－14，16]报道了 UAER，且有详细的数据资料。结局指标为UAER时，纳入的研究异质性有统计学意义(P＜0.000 01，I2=91%)，但由于各研究具有临床同质性(患者年龄、性别、病程基线情况等在两组间基本一致)，故采用随机效应模型，其合并 WMD= －25.49，95%CI(－33.42，－18.47)，差异有统计学意义。表明在减少早期DN患者UAER方面，百令胶囊组优于对照组(P＜0.000 01)。结果见图1。

24 h 尿蛋白定量:共有 6 个研究[3，11，14－17]报道了 24 h 尿蛋白定量，且有详细的数据资料。结局指标为24 h尿蛋白定量时，纳入的研究异质性有统计学意义(P＜0.000 01，I2=94%)，但由于各研究具有临床同质性(患者年龄、性别、病程基线情况等在两组间基本一致)，故采用随机效应模型，其合并 WMD=－0.07，95%CI(－ 0.12，－0.03)，差异有统计学意义。表明在减少早期DN患者24h尿蛋白定量方面，百令胶囊组优于对照组(P=0.001)。结果见图2。

CRP:共有 6 个研究[4，5，10，13，15，16]报道了 CRP(mg/L)，且有详细的数据资料。结局指标为CRP时，纳入的研究异质性有统计学意义(P＜0.000 1，I2=82%)，但由于各研究具有临床同质性(患者年龄、性别、病程基线情况等在两组间基本一致)，故采用随机效应模型，其合并 WMD= －1.29，95%CI(－1.72，－0.86)，差异有统计学意义。表明在减少早期DN患者CRP方面，百令胶囊组优于对照组(P＜0.000 01)。结果见图3。

2.3 不良反应

在16个研究中仅有7个研究提及百令胶囊治疗期间有无不良反应或毒副作用，2个研究报道2例患者服药后出现转氨酶升高1倍，继续用药后恢复正常;1个研究个别患者出现踝、腕部轻度水肿，不影响患者坚持治疗。其余9个研究未提及不良反应，故未能进行不良反应发生率影响的比较。

3 讨论

DN是糖尿病最严重、最常见的慢性并发症之一，一旦肾脏损害出现持续性蛋白尿则病情不可逆转，往往进行性发展至终末期肾病[19]。微量白蛋白尿是早期DN的标志，CRP则是一种敏感的非特异炎症标志物，它反映了炎症的程度，与DN损伤的程度平行。对早期糖尿病患者进行有效的干预治疗，可防止向大量蛋白尿发展或延缓其发展速度。百令胶囊含有腺苷、多种氨基酸、虫草多糖、虫草酸、麦角甾醇、多种维生素和微量元素等成分[20]。其治疗早期DN的机制可能与以下因素有关[20－21]:1)抑制醛糖还原酶。DN早期肾小球基底膜通透性升高，而造成其升高的机制之一是多元醇旁路激活，被激活的醛糖还原酶把葡萄糖还原为山梨醇，造成细胞内山梨醇堆积，导致细胞生理机能障碍，同时激活蛋白激酶C，使胶原合成增多，肾小球基底膜增厚，通透性增高。2)减轻早期DN的高滤过。3)提高胰岛素受体敏感性，在降低血糖的同时，明显降低CRP水平，具有抗炎作用。本系统评价结果表明，百令胶囊治疗组在降低早期DN患者UAER、24 h尿蛋白、CRP方面优于常规治疗组，差异有统计学意义。综上所述，百令胶囊可使肾脏损伤程度减低，对于早期DN的治疗有临床实用价值，值得临床推广。

图1 百令胶囊治疗组与对照组治疗早期DN的UAER比较

图2 百令胶囊治疗组与对照组治疗早期DN的24 h尿蛋白定量比较

图3 百令胶囊治疗组与对照组治疗早期DN的CRP比较

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