医疗器械生产过程确认方式及监管关注点

北京市药品监督管理局密云分局（101500）裴杰 焦彦超 王欣

2011年1月1日施行的《医疗器械生产质量管理规范》共有十七处涉及“确认”内容。本文着重阐述了医疗器械生产过程确认的方式及监管关注点。

1 确认的定义

确认（validation）：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定[1]。（注解：Validation—不同的标准，同一英文单词可能有不同的译文；有学者译作“验证”，在GB/T 19000-2008《质量管理体系 基础和术语》3.8.5中译作“确认”。本文遵循《医疗器械生产质量管理规范》中的定义，使其更加符合该词的英文本意，译作“确认”。）

2 确认分类

按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过确认的特点，可以把确认分成四种类型：前确认（prospective validation）、同步确认(concurrent validation)、回顾性确认(retrospective validation）、再确认(revalidation)。

2.1 前确认 系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的确认方案进行的试验。

前确认是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的确认。前确认的成功是实现新产品、新工艺从设计和开发向实际生产转化的必要条件，其步骤如左图所示。

前确认举例及监管关注点：

以无菌加工过程为例，在以往检查的过程中，发现某企业建立了纯化水系统，但却将50多米的输水管埋入地下，致使间歇停产时无法将管路中的积水排空，导致滋生细菌、无法清洗、难以检查维修。该企业在施工时忽视了前确认，没有进行严格试验和对真实的生产过程进行模拟，也没有发现工程和设计中的失误，没能及时采取纠正措施，导致后期的工程返工，最终蒙受了很大的经济和信誉损失。

国内部分生产机电类医疗器械的生产企业，由于市场价格的变化往往较为频繁地更换电气元件（指的是不同厂家的同种规格的元件），忽视前确认，往往蕴含潜在风险。

2.2 同步确认 生产中在某项工艺运行的同时进行的确认，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种确认方式的先决条件是：①有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分；②有经过确认的过程方法，灵敏度及选择性比较好；③对所确认的设备、产品或工艺已有相当的经验和把握。

同步确认举例和监管关注点：

例如生产体外诊断试剂和可吸收缝合线对空气有干燥要求的洁净间，其空调系统所能调节的湿度受外界大环境的影响，因此，确认空调净化系统是否符合极端天气（有时降雨持续数天或数周）的设定要求，需要雨季的考验，但是这种验证的条件是很难遇到的，采用同步确认的方法更为实际。（《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准》第1003条（植入标准为1003条）规定：如果输出不能被验证，企业是否对环境控制系统进行确认，是否进行定期检查以验证该环境系统正确的运行。）

在监管的过程中，企业往往忽视的3个前提条件而对某些过程采用同步确认，如环氧乙烷灭菌的码放方式和码放数量，企业有时根据产量多少进行改变，采取同步确认，这种方式存在很大质量风险，还应按照前确认的方法严格执行。

在这种情况下，实际模式为满足监控条件下的试生产，可以同时得到：①合格的产品；②确认的结果即“特定的预期用途或应用要求已得到满足”的证据。但这种方式可能带来的产品质量上的风险，应严格限定采用。

2.3 回顾性确认 指以历史数据的统计分析为基础的、旨在证实正式生产的工艺条件适用性的确认。

当有充分的历史数据可以利用时，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因此，其可靠性更好。回顾性确认应具备必要的条件是：①有至少充足的数据量作为样本，生产应当是连续的；②检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析；③记录中有明确的工艺条件（如输液器拉管工艺，如果没有设定的温度和注塑时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，结果也不能用作回顾性确认）；④工艺量是标准化的，并一直处于控制状态。

回顾性确认举例及监管关注点：

在实际监管过程中，企业往往发现，随着时间的推移，某些过程需要通过回顾性确认加以认定。例如，企业通常在设备运行前进行了前确认，规定了一些设备耗材的更新周期，但是在实际运行中发现，某些周期参数可以更加优化，企业常常问道，究竟多长时间应当更换空调的高效过滤器，多长时间应当清洗初效过滤器，在满足要求的前提下最大的节约成本，其实这个问题根据不同空调厂家滤材的不同，企业空调使用频次不同，当地空气质量环境的不同而不同，通过长期的运行，进行图表分析，回顾性确认往往可以解决这个问题；还有，某些产品的灭菌参数选择（例如环氧乙烷灭菌的时间和加药量等参数）和产品的初始污染菌有很大关系，系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的某些预想不到的“最差条件”，甚至可能导致“再确认”的制定或者实施。

2.4 再确认 指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种原材料经过确认并在使用一个阶段以后进行的，或为法律强制性（如标准规定周期确认，质量管理规范规定产品、设备，包括软件，工艺参数发生改变而进行确认）；或为旨在证实已确认状态没有发生飘移而进行确认。再确认分为以下三种类型：

2.4.1 强制性再确认 一些列入国家标准、行业标准、企业注册标准的确认工作，标准中规定的型式和周期检验。

2.4.2 改变性再确认 在医疗器械生产过程中，由于各种原因，需要对设备、系统、材料以及管理、操作规程做某种变更，有些情况下，这种变更可能对产品质量造成重要影响，所以需要进行确认，称为改变性再确认。例如：医用高分子材料制品理疗质量标准的改变，注塑、挤塑工艺参数或工艺路线的变更，系统内重要设备的改变，组成的修改或批量的改变，日常检测表明存在影响产品质量的变迁迹象等。企业应根据运行和变更情况以及对产品质量影响的大小确定再确认对象，并对原来的确认方案进行回顾和修订，以确定再确认的范围、项目及合格标准等。

2.4.3 定期再确认 有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全起着决定性作用，如一次性使用无菌医疗器械生产过程中的灭菌过程、监视和测量的计算机软件、空气净化系统、纯化水、注射用水系统等，即使这类设备及规程没有变更，也应定期防止漂移而进行再确认。

再确认监管关注点：①部分项目未进行再确认，对于强制性再确认项目，企业一般都能认真对待，能及时完成，但对于改变性和定期再确认项目，一些企业便有所疏忽或者根本没有进行再确认。如企业未在制度中进行规定，或是即便规定了也未能执行生产质量管理规范规定的“在产品、灭菌器、工艺参数等发生变化时是否对灭菌过程进行再确认”，部分企业在产品种类、规格增加或变动时，不同产品混装灭菌时未进行再确认。②部分企业对再确认的意义没有真正理解，只是在原确认方案上加一个“再”字便成了再确认方案，部分项目不符合实际，确认方案也缺乏可操作性，成了刻舟求剑。③内容不完善，《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）》第5402条（植入标准为6302条）规定“过程的确认是否至少包括：评价计划的制定、评价的实施、评价的记录和评价的结论（或报告）”主要问题是确认过程中的部分数据和分析内容归档不完整，确认文件中评价不准确、无建议等。④应付性再确认现象时有发生，现场检查也发现，有些企业对再确认存在敷衍了事或弄虚作假的行为，《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）》在检查项目中有3条关于再确认方面的条款，分别为5502、5601、6306（植入标准为6401、6802、7806）。这些都表明，企业再确认的范围、项目、方法、合格标准、再确认数据、记录、数据分析、措施等有待进一步完善。

3 存在问题的解决方法

3.1 确认与再确认是质量管理规范检查内容，部分条款涉及重点检查项目（*项），确认与再确认文件则是企业有效实施规范要求的重要证据，工作的好坏直接反映该企业生产质量管理是否规范。因此，企业必须结合实际认定确认、再确认项目、制定方案。

3.2 认真开展调查工作，这是开展好确认与再确认工作的必要条件。企业应高度重视再确认工作，成立再确认机构和各项目确认小组，制定再确认计划。在此基础上，企业要按照相关要求做好调查，根据实际情况认真编制再确认方案，合理确定再确认项目，并根据再确认项目的不同选择不同的再确认方法。

3.3 做好确认与再确认数据分析、评估和总结工作。参与者要根据再确认方案的要求。严格按照标准开展工作，如实记录数据，确保数据的原始性、真实性、可靠性。组织者应按照标准对确认与再确认数据进行合理分析、评估，对偏差及时纠正，对主要遗留问题及后果进行评估，并提出建设性意见和建议，最后做出确认与再确认结论，写出总结报告。