哌拉西林与氨苄西林舒巴坦治疗社区获得性细菌性肺炎的临床对照研究

张丽丽 林育红 刘彩刚

1.沈阳军区总医院呼吸内科，辽宁沈阳 110016；2.中国医科大学附属第一医院乳腺外科，辽宁沈阳 110001

哌拉西林与氨苄西林舒巴坦治疗社区获得性细菌性肺炎的临床对照研究

张丽丽1林育红1刘彩刚2

1.沈阳军区总医院呼吸内科，辽宁沈阳 110016；2.中国医科大学附属第一医院乳腺外科，辽宁沈阳 110001

目的 评价哌拉西林与氨苄西林舒巴坦对治疗社区获得性细菌性肺炎的临床有效性。 方法 选择轻到重度社区获得性细菌性肺炎患者作为研究对象，将其分为两组：哌拉西林组（静脉给予2.0 g，每日2次）和氨苄西林舒巴坦组（静脉给予3.0 g，每日2次），疗程7 d，可按需延长到14 d，观察两组的临床疗效、细菌学有效性及副作用等。 结果 哌拉西林组的总有效率[77.4%（123/159）]与氨苄西林舒巴坦组的总有效率[67.3%（99/147）]比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但哌拉西林组在对有基础疾病患者的治愈率高于氨苄西林舒巴坦组（P＜0.05）。两组最常见的致病菌均为肺炎链球菌，副作用均较轻，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 哌拉西林治疗组有较好的治愈率和耐受性，对有基础疾病的肺炎患者也有较高的治愈率，值得成为社区获得性细菌性肺炎的一线疗法。

社区获得性肺炎；抗生素；临床试验；肺部感染

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是常见的呼吸系统感染性疾病，其较高的死亡率和高额的医疗费用使CAP的治疗备受关注。按照年龄分析，老年患者（年龄＞65岁）占肺炎死亡患者的90%以上[1]。老年肺炎患者高死亡率的原因首先是免疫功能低下、营养不良等，使其更易受感染，以及脑血管病、痴呆造成的药物误服及吸收减少[2-3]。近年来，由于医学经济的改善和细菌对广谱抗生素产生耐受性，窄谱抗生素的广泛应用更为提倡[4]。在这种环境下，青霉素类的临床作用被重新回顾，哌拉西林和氨苄西林联合β内酰胺酶抑制剂被认为具有很高的有效性。从CAP患者中分离的细菌中肺炎链球菌最为常见，其次为流感嗜血杆菌，而不是假芽孢菌[5,7-11]。因此笔者认为哌拉西林和氨苄西林通常能够有效治疗CAP患者。这篇研究的目的是评价青霉素类，尤其是哌拉西林，对比氨苄西林舒巴坦在治疗成年患者CAP中的作用、有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1 月～2010年12月327例于沈阳军区总医院呼吸内科住院、经临床及影像学证实为CAP的患者接受静脉抗生素治疗。每例患者都进行了安全评估，其中21例被病例审查委员会排除，共306例患者通过了安全评估。其中159例患者接受哌拉西林治疗（哌拉西林组），剩下147例患者接受氨苄西林舒巴坦治疗 （氨苄西林舒巴坦组）。两组一般资料（性别、年龄、JRS严重程度、基础疾病、并发症、既往疾病、过敏反应、治疗阶段）比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（例）

1.2 方法

受试者依据JRS指南[11]的不同条件被诊断为轻到重度细菌性CAP。哌拉西林组静脉给予2.0 g，每日2次氨苄西林舒巴坦组静脉给予3.0 g，每日2次，每组治疗7 d；而疗程可按需延长（长达14 d）。从开始治疗到第3天或第7天，评估不同病例的疗效，将其分为三类：治愈（无37.5°C以上发热、寒战、胸痛、咳嗽及呼吸困难），好转（无发热、寒战，有胸痛、持续的咳嗽咳痰症状），无效。总有效=治愈+好转。细菌学疗效的评价根据开始治疗后细菌的结局分为5类：消失、减少、被其他细菌取代、不变、无分类。细菌学反应分为杀灭、持续存在和无分类。在治疗期间出现的伴随症状或实验室检查异常，记录其性质、严重程度、发生时间、治疗方法、治疗结果。与实验药物的相关性分为相关、可能相关和不相关。

1.3 统计学方法

采用软件包为SPSS 16.0，计数资料比较采用χ2检验；当理论频数＜5时，采用Fisher检验；计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础疾病和并发症发生情况

最常见的基础疾病为肺部疾病，57例出现在哌拉西林组，42例在氨苄西林舒巴坦组，而哌拉西林组18例有其他基础疾病，氨苄西林舒巴坦组为21例。肺部基础疾病有支气管哮喘、陈旧结核、COPD（包括肺气肿和慢性支气管炎）。其他基础疾病和并发症包括糖尿病、高血压、心脏病及脑血管疾病。哌拉西林组中的39例患者和氨苄西林舒巴坦组中的33例患者无基础疾病和并发症。两组基础疾病和并发症的分布无明显差异。

2.2 两组临床疗效比较

总有效率在哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为77.4%（123/159）和 67.3%（99/147），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。然而哌拉西林和氨苄西林舒巴坦两组间男性患者的疗效有显著差异 [79.4%（81/102）vs 55.6%（45/81）]（P＜0.05），以及在有基础疾病的患者中两组有显著差异[83.3%（90/108） vs 57.6%（57/99）]（P ＜ 0.05），尤其是在有呼吸系统疾病的患者 [84.6%（33/39） vs 28.6%（6/21）]（P ＜0.05）。此外，笔者发现在氨苄西林舒巴坦组中不同年龄的疗效有显著差异。

2.3 细菌学有效性

最常见的致病菌为肺炎链球菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为30例和36例），其次为流感嗜血杆菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为18例和15例），肺炎克雷伯杆菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为9例和6例），卡他莫拉菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为0例和3例），咽颊炎链球菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为0例和3例），星座链球菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为3例和0例），金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为0例和3例），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为3例和0例），大肠埃希菌（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为0例和6例）。见表3。

肺炎链球菌清除率比较，哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为 100%（30/30）和 90%（32/36）（P=0.12），两组对流感嗜血杆菌（三个频繁分离的菌株）的清除率均为100%，笔者没有发现耐药性的明显不同，如肺炎链球菌中的PRSP/PSSP和流感嗜血杆菌中的BLNAR/BLNAS。对病原微生物的整体清除率在哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为84.6%（66/78）和 95.0%（57/60）（P=0.059）。

表2 两组临床疗效比较[%（n1/n2）]

表3 细菌学检查分布（例）

2.4 副作用

在哌拉西林组的159例患者中有9例（5.4%）患者发生了副反应（由于药物产生的副反应没有被排除），主要的副反应为腹泻和肝功能异常。在氨苄西林舒巴坦组的147例患者中有14例（9.5%）患者发生了副反应，主要副反应也为腹泻和肝功能异常。两组产生的副反应都为轻度或中度且为暂时性的，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

肺炎是一种威胁生命的疾病，尤其是在老年个体，他们有许多恶化因素（容易进一步感染，忘记服药等）。然而，肺炎的症状常被基础疾病所掩盖。由于这些原因，老年患者肺炎的发现经常是延后的，常发生肺炎的严重发作[2,12-13]。虽然有多种抗生素不断发展，但肺炎的死亡率仍很高，因此对肺炎恰当的诊断和治疗是必要的。

JRS指南强烈建议服用青霉素类药物，包括β内酰胺酶加青霉素，用以治疗轻到中度社区获得性细菌性肺炎，尤其能对抗肺炎链球菌引起的肺炎。青霉素类抗生素种类很多，尤其氨苄西林和哌拉西林曾在日本应用过。Okimoto等[14]报道应用氨苄西林舒巴坦治疗老年患者CAP的治愈率为77.1%，Wood等[15]进行研究比较了氨苄西林舒巴坦治疗和IPM/CS的治疗；碳青酶烯类是最广谱的抗生素之一，用于治疗不动杆菌一起的呼吸机性肺炎，研究发现组间比较疗效、死亡率、机械通气时间、入ICU时间和住院时间上无显著差异。另外，现有研究认为哌拉西林较氨苄西林联合β内酰胺酶抑制剂更为有效，比如氨苄西林舒巴坦在体外实验中对BLNAR的有效性较哌拉西林低，虽然后者已应用超过20年[16]。而对于在体实验，哌拉西林和氨苄西林舒巴坦哪个更为有利尚不十分清楚。

在这篇研究中，笔者证实了哌拉西林对轻到重度CAP患者的治疗上较氨苄西林舒巴坦有相同的临床疗效。肺炎严重程度的分类基于以往和现有的JRS指南，临床/细菌学有效性来自于对两组的分析与比较。此外，哌拉西林的疗效在有基础疾病的男性患者中高于氨苄西林舒巴坦组。性别（男性）被认为是JRS指南中A-DROP系统的一个重要因素[11]，呼吸系统并发症也是严重程度和预后的影响因素[5-11]。这些结果表明哌拉西林治疗能够发挥更好的疗效，甚至是更严重的CAP病例。对有呼吸系统疾病的男性患者有更好疗效的原因可能与革兰阴性菌有关，如假芽孢菌、流感嗜血杆菌，尤其是后者有时很难从培养的样本中检测出来。有基础疾病的患者，包括COPD以男性患者为主且有很高的可能性使革兰阴性菌定居在支气管中[5-6,10-11]。而且，日本国家监督部门曾报道哌拉西林 （MIC90：0.5 μg/mL） 与氨苄西林舒巴坦（MIC90：8.0 μg/mL）相比能更为有效地对抗BLNAR型菌，即便二者在对抗革兰阴性菌（包括PRSP）所表现的疗效相似[17]。本研究中的一些肺炎病例的病原菌没有被检测出来，可能是由于潜在BLNAR感染。

笔者发现在哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组总的疗效都略低于先前的关于青霉素类治疗CAP的研究[18-21]，但根据主治医生的主观评价哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组的疗效较高（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为94.1%和84.8%）。这一差别主要由于设计的失误，医生给许多好转或康复的患者增加或改为口服抗生素。有些疗效迅速的病例是由于笔者增加了一些实际有效的病例，这些病例被计为在青霉素治疗后口服足量抗生素无效的病例（哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组分别为87.2%和76.7%）。笔者发现在轻度患者中有少数失败病例（15例）：哌拉西林组有6例，氨苄西林舒巴坦组有9例。这些失败病例如下：哌拉西林组（病例1：由于更换抗生素造成实验设计失败；病例2：怀疑为非典型肺炎），氨苄西林舒巴坦组（病例1和病例3：只接受了3 d治疗；病例2：由于更换抗生素造成实验设计失败）。短期应用抗生素也是使轻度CAP患者治疗恶化的重要原因之一。IDSA/ATS指南也建议在CAP病程的第2天或第3天病情好转后，继续应用2 d抗生素，也就是说至少应用抗生素4～5 d才能避免病情再次恶化[5]。

关于细菌学疗效，哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组都有较高的细菌清除率。哌拉西林对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的清除率100%有效。笔者预期哌拉西林对流感嗜血杆菌尤其是BLNAR会更为有效，但氨苄西林舒巴坦也有效。这需要进行进一步研究和对患者的分析。关于安全性，在哌拉西林组和氨苄西林舒巴坦组都没有发现发生严重副作用的病例，这表明青霉素在对老年患者的治疗中较其他抗生素表现出很高的耐受性。需要注意到的是，碳青酶烯类虽然有较广的抗菌能力，能够对抗革兰阴性和阳性菌，但近来有报道称产金属-β内酰胺酶的细菌能够水解碳青酶烯类抗生素，其分布广泛[4，22]，对碳青酶烯类耐药的铜绿假单胞菌的菌株也被分离出来[23]。因此笔者密切关注由于不经意和（或）过度应用广谱抗生素造成的耐药菌住的蔓延。政府在近年也已制订出反对应用广谱抗生素和抗耐药性金黄色葡萄球菌的抗生素的干预和操控措施。这篇研究的结果表明哌拉西林是一种足够有效的抗生素。此外，笔者发现哌拉西林治疗费用明显低于氨苄西林舒巴坦。经济支出对治疗肺炎患者是较为重要的因素之一，这些结果更建议笔者应用哌拉西林治疗CAP。

总之，现有的对于轻到重度肺炎患者的比较表明，哌拉西林治疗效果与氨苄西林舒巴坦相当，且哌拉西林治疗需要较低的经济支出。因此哌拉西林治疗被认为是治疗CAP甚至是有基础呼吸系统疾病的生命垂危患者的首选抗生素。

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Clinical comparative study on Piperacillin and Am picillin Sulbactam in the treatment of community-acquired bacterial pneumonia

ZHANG Lili1 LIN Yuhong1 LIU Caigang2
1.Department of Respiratory Medicine,the General Hospital of Shenyang Military Region,Liaoning Province,Shenyang 110016,China;2.Department of Breast Surgery,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110001,China

Objective To evaluate the clinical usefulness of Piperacillin therapy for community-acquired pneumonia compared to Ampicillin Sulbactam.MethodsThe patients with mild to severe community-acquired bacterial pneumonia were chosen as subjects and divided into two groups:Piperacillin group (2.0 g iv,twice a day)and Ampicillin Sulbactam group(3.0 g iv,twice a day),7 dayswas as a course,which can be extended to 14 days as needed.The clinical efficacy,bacteriology effectiveness and adverse reactions of the two groupswere observed.ResultsThere were no significant differences in the total effective rate between Piperacillin group[77.4%(123/159)]and Ampicillin Sulbactam group[67.3%(99/147)](P＞0.05),but the curative rate for the patientswith underlying diseases of Piperacillin group was higher than that of Ampicillin Sulbactam group(P＜0.05).Themost common pathogenic bacterium of the two groupswas both streptococcus pneumonia,and the adverse reactionswere both light,with no significant differences(P＞0.05).ConclusionPiperacillin group has good efficiency and tolerability and that itmay be highly effective,even in cases of pneumonia with underlying diseases.This regimenmay thus serve as a first line treatment of community-acquired pneumonia.

Community-acquired pneumonia;Antibiotics;Clinical trials;Pulmonary infection

R563.1

A

1673-7210（2012）11（b）-0087-04

国家自然科学基金（项目编号：81102029）。

张丽丽（1978-），女，汉族，辽宁沈阳人，主治医师，医学学士；研究方向：呼吸系统疾病。

林育红（1968-），女，汉族，辽宁沈阳人，副主任医师，医学硕士；研究方向：呼吸系统疾病。

2012-08-07 本文编辑：张瑜杰）