1-{2-咪唑[1,2-a]吡啶基}愈创兰烃薁的合成*

王道林, 李 帝, 宋勇澄, 曹 亮

(1. 渤海大学 化学化工学院,辽宁省功能化合物合成与应用重点实验室,辽宁 锦州 121003；2. 东北师范大学 化学学院,吉林 长春 130024)

咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物在抗病毒[1]、抗溃疡[2]等诸多方面显示出良好的生物活性和药用价值。另外,作为荧光材料[3]和有机合成的重要中间体[4]也应用广泛。发现和筛选具有新颖化学结构和高效低毒的药理活性的咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物，在药物合成领域倍受关注[5]。

愈创兰烃薁[1,4-二甲基-7-异丙基薁(1)]是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性[6]。

本研究小组[7～10]曾以1-甲酰基薁、1-乙酰基薁、1-氯乙酰基愈创兰烃薁等作为合成素子合成了新型薁类缩杂环化合物。

为进一步研究杂环修饰的薁类衍生物的合成方法及生物活性，本文以1为原料，通过酰基化反应制得1-氯乙(丙)酰基愈创兰烃薁[2a(或2e)]; 2与取代2-氨基吡啶(3a～3d)完成缩合反应合成了未见文献报道的1-{2-咪唑[1,2-a]吡啶基}愈创兰烃薁衍生物(4a～4g, Scheme 1)，其结构经1H NMR， IR和元素分析表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪(温度未校正)；Bruker DPX-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；BIO-RAD FTS-40型傅立叶变换红外分光光度计(KBr压片)；Vario EL型元素分析仪；JMS-800D型质谱仪。

1

Scheme1

2a和2e按文献[9]方法合成；其余所用试剂均为市售分析纯。

1.2 4的合成(以4a为例)

在反应瓶中加入2a0.5 mmol, 2-氨基吡啶(3a) 0.75 mmol的乙腈(100 mL)溶液，无水碳酸钾(1 mmol)和少许聚乙二醇-400，回流反应至终点(TLC跟踪)。蒸出溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:苯)分离得2-咪唑[1,2-a]吡啶基愈创兰烃薁(4a)。

用类似方法合成4b～4g。4的实验结果见表1，表征数据见表2。

表 1 合成4的实验结果Table 1 Experimental results of synthesizing 4

*柱层析洗脱剂：V(苯) ∶V(乙酸乙酯)=19 ∶1, HR-MS: Calcd for M 328.193 9, found 328.193 3

表 2 4的表征数据Table 2 Characteristic data of 4

续表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)IR ν/cm-14c1.39(d, J=7.6, 6H), 2.61(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.16～3.18(m, 1H), 6.97(dd, J=6.8, 1H), 7.15(dd, J=10.0, 1H), 7.36(s, 1H), 7.38(d, J=9.6, 1H), 7.54(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.00(d, J=6.8, 1H), 8.23(s, 1H)3 021, 2 962, 2 921, 1 621, 1 549, 1 4424d1.36(d, J=7.6, 6H), 2.63(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.15～3.18(m, 1H), 7.00(d, J=6.8, 1H), 7.26(d, J=9.6, 1H), 7.44(d, J=9.6, 1H), 7.57(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.71(s, 1H), 8.16(d, J=8.2, 1H), 8.24(s, 1H)3 012, 2 961, 2 921, 1 612, 1 547, 1 413, 1 3884e1.37(d, J=7.6, 6H), 2.38(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.02～3.12(m, 1H), 6.64(dd, J=6.8, 8.0, 1H), 6.86(dd, J=7.6, 8.0, 1H), 6.92(d, J=9.6, 1H), 7.35(d, J=9.6, 1H), 7.45(s, 1H), 7.65(d, J=8.8, 1H), 7.89(d, J=6.8z, 1H), 8.18(s, 1H)3 030, 2 963, 2 924, 1 613, 1 547, 1 429, 1 3714f1.37(d, J=7.6, 6H), 2.36(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.08～3.12(m, 1H), 6.71(d, J=6.8, 1H), 6.86(d, J=9.6, 1H), 7.42(d, J=8.2, 1H), 7.53(d, J=9.6, 1H), 7.53(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.21(s, 1H)3021, 2 974, 2 932, 1 636, 1 549, 1 4464g1.37(d, J=7.6, 6H), 2.36(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.21～3.28(m, 1H), 6.42(d, J=8.8, 1H), 7.16(d, J=10.0, 1H), 7.34(s, 1H), 7.37(d, J=9.6, 1H), 7.57(s, 1H), 8.00(d, J=8.8, 1H), 8.22(s, 1H)3 026, 2 981, 2 940, 1 631, 1 543, 1 440

2 结果与讨论

从表1可以看出，2与3经一锅反应以中等收率(47%～74%)合成了4a～4g。其中以2e为底物时，受2-位甲基空间位阻的影响，使反应时间较长(20 h～28 h),且4e～4g的收率偏低(47%～58%)。

通过1-(氯乙酰基)愈创兰烃薁与取代2-氨基吡啶的亲核取代及分子内的环化加成制备了一系列新型咪唑[1,2-a]吡啶修饰的愈创兰烃薁类化合物,为深入研究愈创兰烃薁类化学，特别是愈创兰烃薁类杂环取代衍生物的生物活性提供了先决条件，为合成该类化合物提供了一种简便、有效的合成方法。

[1] Gudmundsson K S, Williams J D, Drach J C,etal. Synthesis and antiviral activity of novel erythrofuranosyl imidazo[1,2-a]pyridineC-nucleosides constructed via palladium coupling of iodoimidazo[1,2-a]pyridines and dihydrofuran[J].J Med Chem,2003,46:1449-1455.

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