标准桃金娘油治疗慢性支气管炎和COPD的系统评价

刘立立，陈路佳，占美，胡正波，卢海波（.解放军第45医院，成都600；.四川大学华西医院，成都6004）

世界卫生组织（WHO）对慢性支气管炎的定义为临床上以咳嗽、咳痰为主要症状，或伴有喘息，每年发病持续3个月，并连续2年或2年以上。如果肺功能检查有气流受限则归为慢性阻塞性肺疾病（COPD）。COPD是一种急性加重的疾病，患病率和病死率呈逐年上升的趋势[1]，已成为我国城市居民的第四大死亡原因，在农村则成为首要死亡原因[2]。针对慢性支气管炎和COPD的治疗采用综合疗法，除减少危险因素外，针对临床症状的对症治疗也非常关键。咳痰作为该病主要症状之一，进行祛痰治疗能够及时缓解临床症状，改善患者症状。标准桃金娘油为桃金娘科树叶的标准提取物，主要成分为标准桃金娘油，含桉油精、柠檬烯等单萜，是含挥发油的黏液溶解剂，具有独特的作用机制，能碱化、稀释黏液，刺激支气管纤毛摆动，促进痰液的溶解与排出[3]，从而有效改善患者症状。本研究采用Cochrane系统评价的方法对标准桃金娘油治疗慢性支气管炎和COPD的随机对照试验（RCT）进行评价，以明确标准桃金娘油的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCT，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 纳入对象均符合慢性支气管炎和COPD诊断标准。排除对本类药物过敏、妊娠或哺乳期妇女、长期酗酒及药物滥用史，合并心血管、肝、肾和造血系统等严重并发症或精神病患者。

1.1.3 干预措施 根据干预措施的不同分为2组进行比较。A组：常规治疗+标准桃金娘油（试验组）vs.常规治疗（对照组）；B组：常规治疗+标准桃金娘油（试验组）vs.常规治疗+其他药物（对照组）。常规治疗包括抗感染、使用解痉平喘药、纠正水电解质平衡及对症支持治疗等。其他药物包括盐酸氨溴索、盐酸溴己新、舍雷肽酶及贝羚胶囊。

1.1.4 结局指标 总有效率、血气分析（氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2））、肺功能（每秒用力呼气容积（FEV1%））、临床症状改善、急性发作次数及不良反应发生率等。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆（2011年第3期）、EMbase、PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）。各数据库检索时间均从创建至2011年10月。英文检索词：“gelomyrtol”、“myrtol”、“chronic bronchitis”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“randomized controlled trial”等；中文检索词：“标准桃金娘油”、“吉诺通”、“稀化黏素”、“慢性支气管炎”、“慢性阻塞性肺疾病”、“随机”、“对照”、“安慰剂”、“单盲”、“双盲”、“三盲”、“盲法”等。

1.3 文献筛查和资料提取

由2名研究者根据纳入与排除标准选择试验，并用统一的提取表提取资料后交叉核对，如有分歧，讨论解决，或交第三位研究者协助解决。若纳入文献资料提供不全，尽可能与原作者联系获取。

1.4 文献质量评价

纳入文献风险偏倚参考Cochrane Handbook 5.10[19]的标准，包括：随机方法、隐藏分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报道结果和其他潜在影响真实性的因素。若纳入研究中失访人数超过10%，要进一步分析失访可能的原因，并进行意向治疗（ITT）分析。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.10统计软件进行Meta分析。各研究间的异质性采用χ2检验。若研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效应模型；反之，若存在异质性（P＜0.1），应先分析异质性来源，若无明显异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时，可以采用随机效应模型；若存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据不全，不能进行Meta分析时，则进行描述性分析。对于二分变量采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示；对于连续性资料采用加权均数差（MD）及95%CI表示。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得330篇中文文献和56篇英文文献。阅读文题和摘要后，排除重复报道、动物实验、回顾性研究，得到文献26篇，通过阅读全文进一步筛选，最终纳入15项RCT，其中1篇为英文文献，其余均为中文文献，包括1617名患者，其中试验组815例，对照组802例。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征与风险偏倚评价详见表1、表2。15项RCT中，有2项研究[4，18]报道了研究方法，有1项研究进行了ITT分析[18]，其余试验未描述。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 共有 11项研究[4～6，8～12，15～17]报道了总有效率。其中，3项研究[6，8，11]比较了常规治疗+标准桃金娘油vs.常规治疗的总有效率，9项研究[4～6，9～10，12，15～17]比较了常规治疗+标准桃金娘油vs.常规治疗+其他药物的总有效率。异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性（P＜0.10），故采用随机效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组治疗慢性支气管炎和COPD的总有效率明显优于对照组，2组比较差异有统计学意义[RR＝1.24，95%CI（1.15，1.35），P＜0.00001]。

2.3.2 血气分析（PaO2，PaCO2） 共有 7项研究[7，9～11，13～15]报道了血气分析的结果，其中6项研究[9～11，13～15]均为短期治疗，疗程为7～20d，予以合并进行Meta分析；另1项研究[7]为长期治疗，疗程为6个月，予以描述性分析。将其中6项研究分成2个亚组分别进行Meta分析。（1）PaO2。常规治疗+标准桃金娘油vs.常规治疗；常规治疗+标准桃金娘油vs.常规治疗+其他药物。异质性分析P＜0.10，采用随机效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组改善PaO2效果明显优于对照组，2组比较差异有统计学意义[MD＝7.55，95%CI（4.60，10.50），P＜0.00001]。（2）PaCO2。常规治疗+标准桃金娘油vs.常规治疗；常规治疗+标准桃金娘油vs.常规治疗+其他药物。异质性分析P＜0.1，采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组改善PaCO2分压效果明显优于对照组，2组比较差异有统计学意义[MD＝－5.46，95%CI（－6.69，－4.24），P＜0.00001]。

程一峰等[7]报道的为期6个月的长期临床观察也发现了类似的结果，试验组较安慰剂组可显著提高PaO2，降低PaCO2，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.3 肺功能 共有4项研究[7，8，13，14]报道了肺功能中FEV1%的结果，其中3项研究[8，13，14]均为短期治疗，疗程为14～20 d，予以合并进行Meta分析；另1项研究[7]为长期治疗，疗程为6个月，予以描述性分析。异质性分析P＞0.10，采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组较安慰剂组短期内可明显改善肺功能FEV1%，2组比较差异有统计学意义[MD＝7.27，95%CI（5.98，8.56），P＜0.00001]。

程一峰等[7]报道的为期6个月的长期临床观察也发现了类似的结果，试验组对比安慰剂组能明显改善肺功能，提高FEV1%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 纳入研究风险偏倚评价结果Tab 2 Risk of bias of included studies

图1 2组总有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of total effective rate in 2groups

图2 2组改善PaO2的Meta分析森林图Fig 2 Forest plots of Meta-analysis of PaO2improved in 2 groups

图3 2组改善PaCO2的Meta分析森林图Fig 3 Forest plots of Meta-analysis of PaCO2decreased in 2groups

图4 2组改善肺功能FEV1%%的Meta分析森林图Fig 4 Forest plots of Meta-analysis of FEV1%%improved in 2groups

2.3.4 症状体征改善 有 7项研究[5～7，9，13，14，18]报道了症状体征的改善，但由于统计结果不一致，未能进行合并，故进行描述性分析。吴剑波等[5]报道，试验组在缩短停氧时间、症状体征消失时间及平均住院日方面显著优于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。刘龙等[6]研究显示，试验组较常规治疗组或舍雷肽酶组，在减少咳嗽、咳痰、啰音、气急等症状方面效果更优（P＜0.05）。高微华等[9]的研究显示，试验组对比安慰剂组能够缩短平均痰量减少天数，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。有3项研究[7，13，14]报道了临床症状评分的改善，试验组改善临床症状评分效果优于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。有1项研究[18]报道了咳嗽、咳痰、患者一般情况及总体疗效评估，与安慰剂组比较，除第1个月以外，在第2～6个月随访期，试验组效果明显优于安慰剂组（P＜0.05）。

2.3.5 急性发作次数 有2项长期疗效观察的研究[7，18]报道了急性发作次数。异质性检验P＞0.10，采用固定效应模型进行分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组较对照组长期治疗慢性支气管炎和COPD，在减少急性发作次数上，2组比较差异有统计学意义[RR＝0.58，95%CI（0.42，0.79），P＝0.0007]，试验组明显优于对照组。Meister[18]等还研究了急性加重期患者使用抗菌药物的比例，试验组（51.6%）与安慰剂组（61.2%）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），并且试验组使用抗菌药物患者中，62.5%在7 d内停药，而安慰剂组有76.7%的患者使用抗菌药物均在7 d以上。因此，标准桃金娘油能减少急性加重期患者使用抗菌药物的比例，并且能够缩短抗菌药物用药疗程。

图5 2组减少急性发作次数的Meta分析森林图Fig 5 Forest plots of Meta-analysis of acute exacerbations decreased in 2groups

2.3.6 不良反应 有 5项研究[7，10，13，14，18]报道了不良反应发生情况。胃肠道反应为最常见不良反应，表现为恶心、胃纳差、大便增多等，见于13.3%（35/264）的试验组患者和18.8%（28/149）的对照组患者[OR＝0.66，95%CI（0.38，1.14），P＞0.05]；呼吸系统症状见于27.3%（30/110）的试验组患者和24.8%（26/105）的对照组患者[OR＝1.14，95%CI（0.62，2.10），P＞0.05]；皮疹见于6.4%（7/110）的试验组患者和8.6%（9/105）的对照组患者[OR＝0.72，95%CI（0.26，2.02），P＞0.05]。这些不良反应与药品说明书一致，并且这些不良反应通常是轻、中度的，患者可耐受，无需特殊处理可自行缓解。Meta分析结果显示，标准桃金娘油安全性良好，与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

采用每次去除一项研究后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。研究剔除前、后分析结果并无显著性差异，表明Meta分析结果比较稳定。对总有效率进行漏斗图分析，详见图6。漏斗图显示不对称，提示可能存在发表偏倚。

图6 2组总有效率的倒漏斗图Fig 6 Funnel plot of total effective rates of 2groups

3 讨论

3.1 疗效分析

在慢性支气管炎和COPD治疗中，由于抗菌药物的滥用，导致耐药菌株大量产生，使肺部感染不易控制，痰液逐渐增多，加之慢性支气管炎和COPD患者大部分年老体弱，久咳无力，痰液不易咯出，最终造成气道阻塞，引起动脉血PaO2下降、PaCO2升高，使病情加重，故祛痰成为治疗慢性支气管炎和COPD的关键[20]。标准桃金娘油是目前唯一一个具有黏液-纤毛功能恢复作用的药物，能够改善患者临床症状。另外，有研究认为，标准桃金娘油还具有以下作用：（1）抗菌。标准桃金娘油具有较强的广谱抗菌作用，对金黄色及白色葡萄球菌、链球菌等均有较好的抑菌效果。（2）抗炎。能明显抑制核因子（NF-κB）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等多种炎性因子的表达和活化[21]；能显著降低二氧化硫吸入所致大鼠慢性支气管炎模型中肺组织细胞核内NF-κB水平[22]；有效抑制内毒素刺激引起健康人的外周血单核细胞中TNF-α、白细胞介素1、白三烯B4、血栓素B2等细胞因子和炎症介质的释放[23]，这可能是长期治疗减少急性发作次数和急性发作时降低抗菌药物使用比例的药理机制。

本研究共纳入15项RCT，Meta分析的结果显示，在慢性支气管炎和COPD急性加重期，常规治疗+标准桃金娘油治疗慢性支气管炎和COPD能够提高治疗总有效率，改善患者血气分析（提高PaO2，降低PaCO2）、改善肺功能（提高FEV1%）及症状体征；在长期治疗中，能够减少急性发作次数、减少急性发作时抗菌药物使用比例并且能够缩短抗菌药物使用天数。本研究证实，标准桃金娘油治疗慢性支气管炎和COPD有效。

3.2 安全性分析

本研究5项RCT报道了药物不良反应，包括消化道症状、呼吸系统症状及皮疹，结果显示标准桃金娘油与对照组比较，不良反应发生率之间的差异无统计学意义。所有不良反应均为轻、中度，未予特殊处理，患者自行缓解，可认为标准桃金娘油安全性良好。

3.3 研究的局限性

本研究纳入样本量较大，且文献较新，但仍存在以下问题：（1）纳入文献随机方法、隐藏分组不清楚，可能会对试验的结果产生偏倚；（2）多数试验疗程较短，对不良反应的报告不充分；（3）对患者症状体征的评价缺乏客观评价指标，受研究者和受试者主观因素影响较大，可能会对研究结果产生偏倚；（4）本研究中有1项研究[14]报道了生活质量评分，由于样本量较小，未纳入结局指标讨论，但并不表示该项指标不重要。在慢性支气管炎和COPD的治疗中，稳定期的治疗非常关键，对患者生活质量的评价是非常重要的。

3.4 建议

建议今后的临床试验应详细报告随机分配序列产生方法和是否隐藏分组，减少不完整资料偏倚和选择性报告结果的偏倚，采用相同的干预措施、相同的随访期，结局指标应尽量统一等。

综上所述，标准桃金娘油治疗慢性支气管炎和COPD效果明显，安全性较好。但由于纳入研究的局限性，本结论尚需要更多高质量RCT予以证实。

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