华蟾素注射液联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

胡章华（内江市第一人民医院，四川内江 643000）

肺癌是常见的恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势，在我国肺癌已占大城市癌症发病率和死亡率的首位，在农村居第3位，肺癌患者中有85%为非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC），确诊时约60%的患者已进入晚期。化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，目前普遍认为对于NSCLC来说，以细胞毒性药物为主的化疗在疗效上已经达到一个平台期，很难进一步提高疗效[1]。中医中药在肿瘤治疗中有不同的切入点及独特的疗效，常可与西药互相弥补，提高疗效[2]。为此，笔者采用华蟾素注射液联合化疗治疗36例晚期NSCLC患者，取得良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年3月－2009年5月在我院住院化疗的74例NSCLC患者，经病理或细胞学证实为NSCLC。临床分期在Ⅲb～Ⅳ期；既往化疗者12例，初次化疗者62例；未经放疗者64例，曾经放疗者10例；曾经手术者15例，未经手术者59例；年龄36～78岁。纳入标准：年龄＞18岁，性别不限；签署知情同意书并自愿合作者；组织学或细胞学确诊为无法手术切除的进展期或转移性NSCLC患者，有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）的可测量病灶（原发灶或转移灶通过CT或MRI测量）；一般状况评分（KPS评分）≥60分；预期生存期≥3个月；化疗前血常规白细胞（WBC）计数≥4×109个/L或中性粒细胞绝对值（ANC）≥2.0×109个/L，血小板计数≥10×109个/L，血红蛋白≥80 g·L－1；肝功能、血尿素氮、肌酐、心电图均在正常范围内，无化疗禁忌证；患者依从性良好，有条件随访，能配合有关的检查和治疗；同意按照标准方案治疗的进展或转移性NSCLC患者；若血象、肝肾功能未达到上述标准，先予支持对症治疗，达到标准后再做化疗。排除：仅有不可测量的病灶，如胸、腹腔积液或骨转移等；预计生存期＜3个月者；精神异常，有严重心理及认知功能障碍者；患有严重未控制的内科疾病，如糖尿病、高血压及感染等；无自知力的脑膜转移的患者；同时患有第2种原发恶性肿瘤且未治愈者；依从性差的患者。将符合标准的患者随机分为观察组（36例）和对照组（38例），2组在性别、年龄、病理类型、分期等方面具有可比性。2组患者一般资料见表1。

表1 2组患者一般资料（n）Tab 1 General data of 2groups（n）

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗方案 2组所有病例均采用TP方案（紫杉醇注射液135 mg·m－2，ivgtt，d1+顺铂注射液75 mg·m－2，ivgtt，d2）全身化疗，21 d为1个周期，共进行4～6周期。观察组化疗的同时联合华蟾素注射液20 mL·d－1，d1～14。

1.2.2 辅助治疗 用药第1、2天化疗前30 min予格拉司琼3 mg，静脉注射+甲氧氯普胺20 mg，肌肉注射。在注射紫杉醇前12及6 h服用地塞米松20 mg，治疗前30～60 min静脉注射苯海拉明50 mg+西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg；若白细胞降至3.0×109个/L以下，则予重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）治疗。

1.3 疗效、毒副反应及生存质量判定标准

肿瘤病灶基线以可测量病灶为准，采取CT或MRI判断目标病灶，目标病灶根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择，通过RECIST方法判断缓解标准。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；病灶进展（PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；病灶稳定（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。有效率（RR）＝（CR例数+PR例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。按照美国国立癌症研究所常规毒性判断标准（NCI CTCAE3.0）判断不良反应，分为5级。Ⅰ级：轻度不良反应；Ⅱ级：中度不良反应；Ⅲ级：严重不良反应；Ⅳ级：威胁生命的或丧失能力的不良反应；Ⅴ级：与不良反应相关的死亡。生存质量（Quality of life，QOL）以KPS评分标准评价，为0～100分。治疗后KPS评分较治疗前增加≥10分为改善，＜10分为稳定，下降为进展，改善+稳定为有效[3]。生存期为从化疗开始至死亡或末次随访时间。

1.4 观察指标

治疗期间每周检查并记录临床表现（咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难、浅表淋巴结变化情况等）；每周期化疗前后查血尿常规、肝肾功能、心电图；化疗期间每3～5 d复查血常规1次；首次化疗前7 d内及每2个周期化疗结束2周后予胸部增强CT检查、腹部B超检查，酌情予腹部CT、头颅MRI、全身骨显像等检查。首次评价时间在治疗6周后进行，以后每2个周期重新评价。化疗前1 d及2周期结束后1周进行QOL评估，每2个周期作1次疗效评价。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行处理。2组间疗效及不良反应比较采用秩和检验；生存分析采用K-M法，2组生存曲线比较采用log-rank test。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较

所有患者均可评价疗效，观察组CR 1例（2.8%），PR 19例（52.8%），SD 11例（30.6%），PD 5例（13.8%），RR为55.6%（20/36），DCR为86.1%（31/36）；对照组CR 1例（2.6%），PR 13例（34.2%），SD 10例（26.3%），PD 14例（36.8%），RR为36.8%（14/38），DCR为63.2%（24/38）。2组RR和DCR比较差异有统计学意义（χ2＝4.166，P＜0.05）。

2.2 2组不良反应比较

2组主要不良反应为血液学毒性和胃肠道毒性。血液学毒性主要表现为白细胞下降，观察组发生率为77.8%，其中Ⅰ～Ⅱ级52.8%，Ⅲ～Ⅳ级25.0%；对照组发生率为94.7%，其中Ⅰ～Ⅱ级39.5%，Ⅲ～Ⅳ级55.3%，2组WBC下降例数比较差异有统计学意义（P＜0.05）。胃肠道毒性主要表现为恶心、呕吐，观察组发生率为61.1%，其中Ⅰ～Ⅱ级为44.4%，Ⅲ～Ⅳ级为16.7%；对照组发生率为89.5%，其中Ⅰ～Ⅱ级为57.9%，Ⅲ～Ⅳ级为31.6%，2组恶心、呕吐发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2组发生血小板减少、贫血、转氨酶升高、水钠潴留、肾脏损害等方面的毒副反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组不良反应比较详见表2。

表2 2组不良反应比较（n）Tab 2 Comparison of adverse drug reaction between 2 groups after chemotherapy（n）

2.3 2组QOL比较

观察组治疗后QOL改善11例，稳定20例，有效率为86.1%；对照组治疗后QOL改善6例，稳定17例，有效率为60.5%。2组QOL改善程度比较，差异有统计学意义（χ2＝6.029，P＝0.014）。2组QOL比较见表3。

表3 2组QOL比较（n）Tab 3 Comparison of quality of life between 2groups（n）

2.4 随访结果

所有病例通过患者复诊、电话及信函的方式随访，随访率为100.0%。截至2010年6月，随访时间为4～34个月，中位随访时间16个月，观察组与对照组中位生存期分别为10个月和8个月，2组比较差异有统计学意义（χ2＝5.195，P＝0.023）。 观察组与对照组的1年生存率分别为36.8%、24.6%，2年生存率分别为12.8%、6.4%。2组患者生存曲线见图1。

图1 2组患者生存曲线Fig 1 Survival curve of 2groups

3 讨论

肺癌是世界范围内致死率较高的恶性肿瘤，且发病率和死亡率呈上升趋势，多数患者确诊时已属晚期，一般生存期仅8～10个月，5年生存率仅7%～13%[4]。目前，以铂类为基础联合第3代药物（吉西他滨、长春瑞滨、紫杉类药物等）的化疗方案是美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网（NCCN）推荐的治疗晚期NSCLC的标准一线治疗方案。顺铂是NSCLC化疗最主要的药物，在细胞内低氯环境中迅速解离，以水合阳离子的形式与细胞内DNA结合形成链间、链内或蛋白质DNA交联，从而破坏DNA的结构和功能。紫杉醇是从红豆杉属植物分离纯化的天然抗癌药，作用于细胞微管/微管蛋白系统，促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，导致微管的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，细胞分裂停止在G2期及M期，由此抑制癌细胞复制导致其死亡。2药的作用机制、作用部位不同，联合使用可使2药抗肿瘤作用得到加强和互补。虽然紫杉醇联合铂类治疗NSCLC疗效确切，但其毒副反应较大，如骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、免疫功能降低等，影响了化疗周期如期完成。

机体的免疫功能与肿瘤的发生、发展有密切的关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤的发病率增高，肿瘤进行性生长时，患者的免疫功能进一步受到抑制，反复化疗后机体免疫功能常被抑制，各种免疫功能之间的平衡被打破[5]。为数不少的患者化疗后QOL明显下降，不能接受进一步的治疗，甚至加速了死亡。因此，目前国内、外肿瘤学专家不再一味追求病灶的消失，而越来越重视晚期患者QOL的提高及带瘤生存期的延长。在中晚期肺癌的治疗中，特别在减轻症状、增强免疫功能、延长生存期、提高QOL方面，中医药配合化、放疗显示出较大的优势[6，7]。临床研究[8]证实，中医药具有缓解癌症患者临床症状、改善QOL、增加体重、稳定瘤体、提高免疫力、延缓肿瘤发展的作用。如何减轻放、化疗的不良反应，增加放、化疗的效果是目前中西医结合治疗恶性肿瘤研究的热点。

华蟾素为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的全皮提取物，是我国的传统生物药材，是我国自主研发的第一批抗肿瘤中药注射剂，已列为国家级中药保护品种并广泛应用于临床。其具有清热解毒、利尿消肿、活血化瘀、化结溃坚的功效。华蟾素主要的2种生物活性成分别为吲哚类生物碱（蟾毒色胺、蟾毒色胺内盐，去羟基蟾毒色胺等）、甾类强心苷（蟾蜍灵、华蟾蜍素、蟾蜍他灵等）。其对癌细胞DNA和RNA合成有显著的抑制作用，可诱导肿瘤细胞分化和凋亡，逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性并抑制肿瘤血管生成，可选择性地抑制肿瘤细胞生长而达到抗肿瘤的作用，尤其适用于肝癌、肺癌等多种中晚期肿瘤患者[9]。据有关文献[10]报道，华蟾素注射液可用于治疗肺癌，并能不同程度地防治化、放疗引起的白细胞下降。许多临床资料显示，化疗药物联合华蟾素注射液较单用化疗药物能进一步提高晚期NSCLC的治疗效果。金锷[11]用华蟾素注射液联合化疗治疗晚期NSCLC 32例，总有效率为69%；单纯化疗组28例，总有效率61%，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但华蟾素注射液联合化疗组毒副反应显著低于单纯化疗组（P＜0.01）。李新权等[12]也认为华蟾素注射液联合NP方案化疗治疗NSCLC有较好疗效。乔元勋等[13]发现，华蟾素注射液能减轻和防治化疗药物对NSCLC患者肝、肾等脏器的损害，保护造血系统功能，改善肿瘤及化疗导致的机体消耗状态，增强患者对化疗的耐受性，延长生存期。笔者应用TP方案联合华蟾素注射液治疗晚期NSCLC，观察组和对照组近期RR分别为55.6%和36.8%，DCR分别为86.1%和63.2%，且观察组1年生存率、2年生存率、不良反应、QOL等指标均显著优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，华蟾素注射液联合TP方案治疗晚期NSCLC有较好疗效，不仅能够增加化疗药物的抗癌效果，提高化疗近期疗效，而且能够减轻化疗毒副反应，改善患者的QOL，延长生存期。

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