氨茶碱在临床中的合理应用

张云清，呼彩莲，黄剑林，刘东利

（延安大学附属医院呼吸科，陕西延安716000）

氨茶碱在临床中的合理应用

张云清，呼彩莲，黄剑林，刘东利

（延安大学附属医院呼吸科，陕西延安716000）

目前随着新型平喘药物逐渐占据市场背景下，茶碱作为一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂（PDF）传统药物，在近年研究中发现，除扩张气道平滑肌作用外，还具有抗炎、调节免疫、扩张血管、中枢兴奋等作用，而氨茶碱作为一种常规，廉价的临床药物，掌握好在临床中的用药剂量、时间、个体化差异及与其他药物的联合应用中注意事项，既可增加药物的临床疗效，又可减少不良反应，降低医疗费用等好处，故有必要进一步的综合分析。

氨茶碱；剂量；夜间用药；个体化用药；联合用药

氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合盐，属于黄嘌呤类药物，产生主要药理作用成分为茶碱，乙二胺增强水溶性，茶碱是黄嘌呤类生物碱中松弛支气管平滑肌最强的一种药物［1］，在临床上其舒张支气管平滑肌，解除支气管痉挛得到了认可，从发现至今已持续应用有60余年，在这过程中有不断有新的平喘药物的出现。但近期研究发现茶碱还具有抗炎、免疫调节等作用，而在小剂量、个体化用药原则、夜间应用、合理的联合用药，可以提高药物疗效，减少不良反应。

1 药理作用

1.1 扩张支气管平滑肌

直接舒张气道平滑肌作用。作用机制①对磷酸二酯酶（PDE）非选择性抑制，减少环磷腺苷（cAMP）的水解，提高胞浆内cAMP、cGMP的水平，从而降低细胞内的钙离子内流，释放细胞内钙离子，使细胞内Ca2＋浓度下降，达到气道平滑肌松弛的作用［2］。②阻断腺苷受体腺苷能使气道内炎细胞释放炎性物质如：组胺和白三烯等，引起气道收缩。氨茶碱可以阻断嘌呤受体，阻止引起支气管痉挛的内源性腺苷［3］。氨茶碱小剂量使用可作为哮喘患者气道痉挛的预防用药。③氨茶碱还可以间接舒张支气管，通过增加释放内源性肾上腺素与去甲肾上腺素，兴奋支气管平滑肌β受体。

1.2 抗炎及免疫调节

研究中在监测氨茶碱血药浓度时发现，当氨茶碱达到峰浓度时主要发生直接扩张支气管作用，而达到谷浓度时就有抗炎及免疫调节的作用，其血药浓度为（5 mg／L－1）。主要原理是小剂量氨茶碱可以直接激活组蛋白去乙酰酶（HDAC），作用其去乙酰化，并可以使糖皮质激素的抗炎药理作用增强，但糖皮质激素本不能直接活化HDAC，而是结合后才能对HDAC受体有激活作用，抑制炎症基因的表达［4］。据研究，应用小剂量氨茶碱当血药浓度达到（5 mg／L－1）后，在支气管镜下取活检，经检测证明HDAC在支气管粘膜内活性水平明显增高，这说明腺苷阻滞剂及磷酸二酯酶抑制剂不能产生茶碱的上述作用［5］；并可阻止支气管黏膜的嗜酸性粒细胞浸润；降低肥大细胞释放致炎因子，缓减气道平滑肌收缩；可使外周血T淋巴细胞（CD＋3）提高，抑制ⅠgE的释放。

1.3 增强呼吸肌的收缩力

氨茶碱通过加强呼吸肌的运动强度和效能及膈肌的血流，还能刺激肾上腺释放儿茶酚胺，在膈肌长期疲劳，增强收缩力。

1.4 兴奋呼吸中枢

氨茶碱也是一种呼吸兴奋剂，能在中枢起到增加中枢驱动力的作用，在不增加呼吸频率时，加强呼吸深度，起到缓减呼吸机疲劳及防止呼吸衰竭。

1.5 利尿作用

增加水盐排出，通过提高肾脏血流量和肾小球滤过率，降低肾近曲小管和髓袢对钠、水重吸收。

1.6 扩张血管及强心作用

氨茶碱可以扩张肺血管、冠状动脉和全身外周血管，提高心肌收缩力及心输出量，能减轻心脏负担，预防肺源性心脏病及心绞痛，提高和改善COPD患者的生活质量。

2 氨茶碱的药代动力学

氨茶碱通过口服后胃肠道及直肠给药后能在体内被快速吸收，并释放出茶碱，茶碱约有60%的蛋白结合率，分布容积（vd）约为0.5 L·kg－1，半衰期（t1／2）为3～9 h，静注氨茶碱6 mg·kg－1，30 min内血药浓度可达10μg·ml－1。生物转化率存在个体差异，空腹时服用氨茶碱，血药浓度在2小时左右达到峰值，约85%～90%经过肝脏微粒体酶系统经细胞色素p450作用后，转化为相对无活性的代谢产物通过尿液排出，10%以原形排出，茶碱在有效药物浓度内呈一级动力学消除过程，血药浓度与剂量呈线性关系；当血药浓度大于30μg·m l－1时非线性动力学表现，t1／2较原来明显延长［6］。

3 临床适应症

①可用于治疗喘息性疾病，如喘息性支气管炎、支气管哮喘，COPD等，氨茶碱大剂量应用可用于急性肺损伤的治疗。②用于治疗心源性哮喘及急性心功能不全等。③治疗肺动脉高压，通过改变肺动脉壁Ca2＋浓度，松弛平滑肌，减低肺动脉高压和肺动脉血管阻力，降低血液外渗，减轻肺水肿。④治疗早产儿窒息和睡眠呼吸暂停综合征等，刺激呼吸中枢及释放儿茶酚胺，使患者的膈肌收缩力加强及耐受低氧血症，兴奋心肌及预防心动过缓。⑤用于全麻后昏睡和呼吸抑制的防治，兴奋呼吸中枢，减低由CO2而诱发呼吸阈值启动，患者对疼痛反应性的耐受及调节神经肌肉传导功能与肌张力，防止呼吸抑制。⑥用于治疗特发性毛细血管渗漏综合症［7］，国外Spina等研究发现，氨茶碱可以活化血管内皮细胞的CAMP，并抑制磷酸二酯酶，使毛细血管通透性降低，减轻患者症状［8］。⑦在心肺复苏中的应用，抢救过程中加用氨茶碱，可促使肾上腺髓质增加儿茶酚胺的释放，增强心肌的收缩力和传导力等，Timothy｜［9］等认为可以更容易的提高心脏停跳患者自主心律的恢复，能有效的增加患者抢救成功率和存活率［10］，但Abu－Laban等［11］持有不同的观点，认为在此过程中不易加用氨茶碱。⑧症报道称还可以用于胆绞痛，荨麻疹，婴儿猝死综合征及急性肾炎，肾出血热综合性的治疗；对顽固性咳嗽，治疗心律失常，及再生障碍性贫血，治疗移植排斥反应等也有治疗作用。另据报道，氨茶碱对于急性乙醇中毒，原发性震颤，脑血栓形成，等疾病的治疗作用。以上研究中见到多种疾病，但在明确疾病发病原因并作相应的治疗后，需要时仅作为辅助治疗或常规治疗无效时谨慎用药［12］。

4 不良反应与注意事项

4.1 氨茶碱的不良反应

监测氨茶碱血药浓度可以判断预测疗效，因为其治疗量和中毒量很接近，有效药物的安全血药浓度范围较窄，血茶碱浓度大于5μg／ml，即有治疗作用，茶碱在较高的血清水平时，有一种剂量—治疗效应的相应关系，但是当茶碱血清水平上升15～20 μg／ml之后，症状便不在改善，而毒副作用会显著增加，部分患者甚至在治疗范围内也会出现毒副作用，对氨茶碱过敏者小剂量应用也可能出现严重的不良反应，大体表现为：①消化道症状如出现恶心、呕吐、食欲不振、胃胀胃痛等胃肠道激惹症状；②中枢神经症状，如患者出现失眠、烦躁不安、谵妄、精神失常，如血药浓度超过40μg·L－1，患者可无恶心呕吐及头痛等一般毒性症状；突然发生中枢性抽搐，病死率高极高。③心血管症状，患者出现心慌、心律失常，血压下降，脱水多尿及休克，有基础心脏病及低氧血症患者可也会发生死亡；④过敏反应，出现荨麻疹、湿疹及多形红斑样药疹伴气喘。高度过敏患者，有时在静脉输液过程中突发口唇紫绀、躁动不安、意识丧失或昏迷，继而呼吸心跳停止。⑤个别患者应用氨茶碱也加重支气管痉挛症状，长期服用氨茶碱的患者可对其产生耐药作用。

4.2 如何判断氨茶碱中毒

出现中毒症状后，首先询问患者及家属是否服用过氨茶碱，及是否正规服用，与其他影响氨茶碱代谢药物的联合使用情况，并排除其他药物引起的中毒症状，检测氨茶碱血药浓度明显超过正常范围，停止用药后中毒症状缓减或消失。

4.3 氨茶碱使用的注意事项

①氨茶碱尽量减少静脉注射，已有导致患者死亡的病例报道。②血压显著过低或患者伴有急性心肌梗死等禁用；③氨茶碱静脉制剂不能暴露于空气中，会导致氧化变黄，药物失效；④氨茶碱为强碱性药物，静脉用药局部刺激性大，渗漏后局部红肿疼痛，要及时处理防止皮肤坏死，静脉用药时需注意观察；⑤患者如有癫痫发作史、心律不齐及肝肾脏疾病等疾病，要避免使用氨茶碱，防止以上病情加重或复发。⑥用药过程中出现中毒症状，要立即停药，一旦出现心慌气短、烦躁不安、血压下降及心律紊乱等休克症状及体征时，应马上进行抢救，使用腺苷拮抗氨茶碱引起的心血管系统的副作用，吸氧、输血、纠正低钾血症，积极保护神经系统，病情严重时要血液透析。

5 氨茶碱的合理应用

临床医生要正确掌握氨茶碱的常用剂量与注射速度，以及影响氨茶碱药理学的因素和个体差异。用药前必需综合分析患者的年龄、性别、病理生理情况及可能会影响茶碱血药浓度的检测，还有氨茶碱与很多药物发生相互作用，影响茶碱代谢消除改变，如应用常规剂量时，血药浓度升高会出现中毒反应，降低则起不到治疗效果。如所在医院无氨茶碱血药浓度的条件，可结合患者年龄、心、肺、肾功能、酸碱平衡紊乱以及联合用药等影响因素，考虑患者综合因素，制定安全有效的个体化用药方案。

5.1 口服用药

氨茶碱口服吸收完全，生物利用度高，约为96%，但胃肠道刺激性较大，可有恶心、呕吐及胃痛等不良反应，适宜在饭后服用；成人口服用量每次0.1～0.2 g，Tid；儿童按公斤体重计算，每次3～5 mg／kg，Tid；成人每日用药总量不超过0.75～1.0 g；老年人伴有心肾等重要器官功能不全、酸碱平衡失调，严重病毒感染时总量可减半；口服患者要避免静脉联合用药；茶碱缓释片口服1～2次／d，能比较稳定的维持有效血药浓度，并利于夜间哮喘发作的控制。

5.2 静脉给药

成人每次为0.25～0.5 g，溶入5%葡萄糖注射液250 ml中稀释缓慢静滴，每日总量控制在1 g以内；小儿每次2～3 mg／kg，每日1－2次；临床必要时静脉推注，可稀释于50%葡萄糖注射液20～40 ml，时间不少于20 min，严禁快速推注；部分患者在常规剂量中由于个体差异或静脉给药过快，导致血药浓度突然升高出现中毒症状，严重者甚至猝死。

5.3 个体化给药

由于氨茶碱的药代动力学个体化差异性较大，如有条件可结合血药浓度监测，并制定个体化用药，将茶碱浓度控制在5～15μg／ml之间。要是患者喘息严重，并近期未用过氨茶碱，首次静脉给药负荷剂量控制在5～6 mg·kg－1，快速达到治疗血药浓度；若近期用过氨茶碱使用剂量减半，但必须缓慢给药；如病情需继续用药，则只能用维持剂量，在监测血药浓度下，成人患者控制在0.7～0.9 mg·kg－1；老年患者按0.5～0.7 mg·kg－1；伴有肝硬化、充血性心功能不全、肺源性心脏病、肾功能不全等患者按0.3～0.5 mg·kg－1。氨茶碱由于局部反应较重，不适于肌肉注射。

5.4 小剂量用药

近期在临床研究中发现，在治疗支气管哮喘、COPD及其喘息型、缓减期等患者，在低于氨茶碱有效血药浓度是，就出现平喘作用，其谷浓度可维持在5～10μg／ml就有抗炎作用，并可以减少炎细胞对支气管粘膜的浸润，给予氨茶碱小剂量应用每次0. 125 g溶入5%葡萄糖250 ml缓慢静滴，2 Bid；或口服氨茶碱0.2 g，Bid，使血药浓度控制在5～10μg／ml之间，达到其抗炎调节免疫的作用，因个体差异大，采用小剂量的氨茶碱在治疗哮喘时与吸入低剂量的糖皮质激素联合应用；在慢性阻塞性肺疾病治疗中小剂量氨茶碱合并酚妥拉明及肝素［13］，利用其抗炎，调节免疫的优点，用药安全有效，副作用少，患者耐受性好，依从性高，收到良好的效果。

5.5 夜间用药

另据一些研究中发现，在对哮喘持续状态治疗中，将氨茶碱的给药时间选择性的向夜间推移，维持夜间氨茶碱有效血药浓度疗效很好，治疗后患者喘息、咳嗽及肺部哮鸣音等症状消失效果均好，由于人体内夜间肾上腺皮质激素的分泌，儿茶酚胺的水平等因素的生理性波动，夜间更易使小气道收缩痉挛，而氨茶碱的解痉、抗炎作用，有利于气道的假复层纤毛柱状上皮的摆动，起到清除痰液，增加呼吸机收缩等作用，有效的控制夜间哮喘的发作［14］。

5.6 联合用药

与氨茶碱联合用药的药代动力学影响：在一些药物和氨茶碱联合使用时，能减少茶碱代谢，影响药物代谢过程，增加体内蓄积，升高血药浓度后而发生中毒反应；这些药物有喹诺酮类药物［15］、大环内脂类药物［16，17］、林可霉素、氯霉素，氟康唑、H2受体阻断剂、美西律、氨溴索、沙丁胺醇、口服避孕药、异烟肼、噻咪唑、别嘌醇、大蒜素、西咪替丁、新诺明、地尔硫卓、硝苯地平及维拉帕米等，与这些药物合用时，应减少至氨茶碱常用量的1／3～1／2。还一些药物可加速机体对氨茶碱的清除，如利福平、利福喷丁、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、咖啡因、两性霉素、强的松及异丙肾上腺素等药物［18］，可降低氨茶碱的血药浓度，在常规剂量下达不到有效地治疗水平，应根据情况适当增加氨茶碱用量。以上这些药物在与氨茶碱联合使用的过程中，有效控制其血药浓度的最好办法，就是进行临床检测血药浓度，制定个体化的用药比较安全。其外氨茶碱注射液为强碱性药物，PH值为9.0，遇酸有茶碱沉淀析出，静脉注射避免与酸性药物配伍，如维生素C，肾上腺素、四环素、促肾上腺皮质激素等药物；忌与麻黄碱、咖啡因、可拉明等同用，与β－受体激动剂合用应慎用，减少剂量［19］。

5.7 谨慎用药

一般情况下，要注意氨茶碱的代谢清除率，其个体差异表现在男性比女性代谢快、青年人快于老年人；而患者伴有肥胖、肝病、心衰、持续发热、慢性阻塞性肺疾病、低氧血症、酸中毒和高碳水化合物饮食等均可影响茶碱的代谢［20］，延长其半衰期，如按常规剂量长期应用时，亦可是茶碱在体内蓄积，引起中毒；吸烟患者可使茶碱分解代谢速度加快，使血药浓度降低，而戒烟后的患者则相反应加注意［21］。

5.8 特殊用药

患者合并有低血压、休克、心肌梗死等疾病时禁用氨茶碱；伴有甲亢、活动性消化性溃疡、癫痫病等病时应慎用；1岁以内婴儿尽量避免使用或紧急情况下慎用；孕妇和哺乳妇女慎用，孕妇使用氨茶碱后，药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内致使中毒；氨茶碱还可通过母乳喂养，间接授予幼儿，因幼儿发育不完善，而对药物代谢清除能力差，容易蓄积中毒，在必须服用氨茶碱时，要在服药后避开血药浓度高峰，尽量减少婴儿摄入；静脉使用氨茶碱可引起虚脱、休克等反应，如患者有脱水症状时、应在扩充血容量的基础上应用。

6 展望

在目前随着新型平喘药物逐渐占据市场背景下，氨茶碱作为一种传统药物，在发现新的药理作用后，重新焕发青春，近年来在各个领域的研究中逐渐增多，而在小剂量，个体化用药的合理规范下，明显减少了用药后的不良反应，降低了医疗成本，减轻了患者负担，也给基层医生在没有血药浓度监测的情况下提供了安全有效的指导用药范围，取得了良好的社会效果。

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1672－2639（2012）04－048－04

2012－10－10；责任编辑 王景鸿］