冠状动脉支架置入后血栓形成的原因和机制

庞兴学，王显

自1987年支架置入术应用于经皮冠状动脉介入治疗（percutanenous coronary intervention，PCI）领域以来，成功解决了单纯PTCA术的急性血管弹性回缩导致再狭窄的问题，但金属裸支架（bare-metal stents，BMS）仍然有约30%的再狭窄率，而药物洗脱支架，特别是雷帕霉素和紫杉醇药物支架的出现，将再狭窄率进一步降至10%以内，随后关于DES与支架内血栓的临床研究显示：雷帕霉素和紫杉醇作为细胞有丝分裂抑制剂，在抑制平滑肌细胞的同时，也抑制了内皮细胞增殖，从而可能导致支架内血栓甚至支架内再狭窄（in stent restenosis，ISR），本文将对DES再狭窄与支架血栓可能存在的原因和机制作一综述。

1 基本概念与定义

支架血栓的定义与分类，2006年经导管心血管治疗大会（TCT）上采纳了学术研究协会（ARC）有关支架血栓的新定义[1]，根据支架血栓形成的时间不同，支架血栓可以分为：①急性支架血栓，指支架置入后24 h内发生的血栓；②亚急性支架血栓，指支架置入后24 h至30 d内发生的血栓；③晚期支架血栓，指支架置入后30 d至1年内发生的血栓；④迟发晚期血栓指支架置入1年后发生的血栓。ARC建议将支架血栓分为确定的、可能的、不能排除的3种类型，确定的支架血栓包括造影证实的和病理证实的支架血栓。

2 正常血管损伤后的病理生理反应过程

当血管壁出现损伤时，胶原和组织因子暴露于流动的血液，从而逐步形成止血栓，随后内皮细胞再覆盖血栓，发生内皮化，在此过程中，血小板起着非常关键的作用。

2.1 血小板粘附与聚集 静息状态下的血小板表面表达有血小板粘附受体GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ和胶原受体。内皮损伤后，循环中的vWF与内皮下胶原结合，血小板再通过GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ受体与vWF结合，形成血小板-vWF-GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物，这种初步的粘附导致血小板激活及整合素受体GPⅡb/Ⅲa的表达，使GPⅡb/Ⅲa再与内皮下的vWF及胶原结合形成稳固粘附，活化的血小板变形、伸展开来以覆盖内皮的缺损部分，并开始脱颗粒，从而募集其他血小板通过其GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原桥梁互相结合形成血小板微聚集体。

2.2 血小板的活化 粘附的血小板能够释放活性物质进一步激活其周围的血小板，活化的血小板不仅能够表达血小板活化受体（ADP受体、GPⅡb/Ⅲa 受体、血栓素受体和凝血酶受体），还能够合成和分泌许多生物活性物质，并表达炎症刺激因子CD40L[2]。

2.3 血栓的形成与增长 在血小板激活的同时，血小板之间通过纤维蛋白原相互稳固连接，进一步催化凝血酶的产生，若这种反应发生在血流速度较快的动脉损伤部位，局部产生的凝血酶被血流不断冲走，则不易在局部形成高浓度，而这种低浓度的凝血酶主要与血小板上的凝血酶受体结合，激活血小板，形成血小板血栓[3]，在血小板血栓的下游，凝血酶在该处易聚集达到高浓度，进而形成纤维蛋白原，网络血细胞形成红色血栓，即动脉血栓的体尾部。

2.4 内皮细胞覆盖 虽然内皮细胞也有粘附、贴壁的功能特点，但在流速快、剪切力大的动脉，内皮细胞不能直接牢固粘附于受损的内皮下胶原及组织因子，而血小板则能通过受体途径与内皮下组织产生牢固的粘附，血小板粘附于血管创面后，血小板膜通过其表面GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ与内皮P-选择素相互作用而产生粘附，另外，血小板还可通过纤维蛋白原与活化GPⅡb/Ⅲa的结合而与内皮细胞粘附，两者的结合使avβ3和表达在活化内皮细胞上的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）[4]受体之间形成桥梁，产生牢固的粘附。

2.5 血管损伤部位再内皮化的内皮细胞来源 血管损伤及心血管支架置入后血管损伤部位再内皮化的内皮细胞来源主要有爬行学说、渗透学说和沉降学说（即循环血液的多潜能干细胞沉积）[5]。1997年Asahara 等[6]首次在《Science》上报道了内皮祖细胞（Endothelial progenitor cells，EPC），并确定了EPC在血管内皮化中的关键作用和地位[7,8]。Shi等[9]在1998年首次通过实验证明了骨髓来源的CD34+细胞在心血管植入材料内皮化中起到主要的作用。Maeda等[10]通过透射电镜动态观察到了人工血管表面EPC向内皮细胞转化的形态学变化过程。因此，目前认为循环血液内的EPC可能是内皮化的重要细胞来源。

3 血管支架置入后的再狭窄的原因和机制

3.1 支架内再狭窄的发生率 研究显示，DES的ISR率均超过10%[11,12]。Taxus研究结果显示，在复杂病变中，PES组的造影ISR率可高达18.9%[13]。随着支架越来越广泛地应用于长病变、分叉病变、闭塞病变、糖尿病、左主干病变，在DES的真实世界，ISR率也越来越引起临床重视。

3.2 支架内再狭窄的可能机制 Chandrasekar等[14]研究认为发生于血管成形术后的动脉再狭窄事件，其动脉平滑肌（smooth muscle cell，SMC）的增殖和迁移是关键因素。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）降解细胞外基质可以促进SMC的迁移及新生内膜的过度增生。若因内皮细胞损伤或血管壁延迟内皮化，内皮细胞合成分泌一氧化氮、肝素和前列腺素等抑制平滑肌增殖的因子减少，而促使SMC增殖的血管活性物质增多，并且内皮对SMC的接触抑制作用丧失，进一步促进SMC增殖、迁移并分泌大量细胞外基质，形成过度增生的新生内膜。目前研究证实[15]，内皮细胞的损伤及内皮细胞的功能紊乱与再狭窄有着密切的联系，支架置入体内后如果不能快速被内皮覆盖，则容易导致ISR率增高。

其他公认的导致ISR的危险因素或机制有：支架膨胀不良或不贴壁、支架折断、多聚物被撕裂、支架前后的管壁损伤没有充分覆盖、药物抵抗、慢性炎症、长病变、糖尿病等。

4 支架置入后血栓形成的原因和机制

4.1 支架内血栓的发生率 研究显示，支架内血栓形成后，30 d死亡率达20%～45%，非致命性心肌梗死发生率高达60%～70%。支架术后血栓并不是DES时代特有的，早在1991年，BMS刚应用于临床，Serruys等便首次报告接受支架治疗151例患者中支架内早期或晚期血栓发生率为20%。BMS置入后支架内血栓多数发生在1个月以内，很少发生1年后的支架血栓[16,17]。临床观察或试验发现，DES主要增加了晚期支架内血栓（LST）的发生率，而急性和亚急性血栓发生率与裸支架相似[18-20]。LST使PCI术后死亡或非致命性心肌梗死的风险性进一步加大。一项荟萃分析显示术后30 d内DES组和BMS组亚急性血栓发生率均＜0.4%。一项研究纳入了接受Cypher或Taxus治疗的2200例复杂病变患者，发现亚急性血栓发生率分别为0.4%和0.8%，均在可接受范围，而BMS无显著差别。然而，BASKET LATE研究中743例患者随机分配到Cypher/Taxus组（n=499）和BMS组（n=244），以随访1年心源性死亡或非致死性心肌梗死为主要终点，所有患者均于术后6个月停用氯吡格雷，结果DES组主要终点事件发生率4.9%，明显高于BMS组1.3%（P=0.01）；DES组LST发生率高于BMS组（2.6% vs. 1.3%，P=0.23）。该结果显示，DES相关的晚期血栓事件较BMS明显增加，而且血栓相关事件多发生在停用氯吡格雷后15 d～362 d。目前关于DES的LST研究较少。ESC2007报告了瑞典冠状动脉造影和血管成形术注册（SCAAR）研究更新数据，结果显示共有21480例患者接受了BMS治疗，13786例接受至少1枚DES治疗。在4年随访期间，两组死亡和心肌梗死（MI）发生率无统计学差异，DES组支架内血栓形成发生率约为0.5%/年。鉴于对急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）应用DES增加血栓风险的担忧，Hao等[21]对BMS和DES应用于急性STEMI的13个随机对照的临床试验进行了Meta分析（该13个试验中，最长随访时间为48个月，最短随访时间为6个月，平均为15.4个月；有6个试验随访期超过1年，其中有2个试验随访期分别仅为12.1个月和12.3个月），结果显示，在支架内血栓方面，DES在急性STEMI患者中血栓发生率比BMS要低，但差异无统计学意义[2.71% vs. 3.09%；相对风险率（RR）＝0.85；95%CI：0.63～1.14；P＝0.27]。但要指出的是，关于极晚期支架内血栓的资料在13个试验中均缺乏。

目前关于DES晚期支架血栓的研究还不多，并且大多数研究并没有纳入临床上常见的复杂病变（如分叉病变、开口病变、无保护左主干病变、严重钙化病变、慢性闭塞病变和长病变等），因此目前对DES血栓做任何评价都可能显得为时过早，我们需要更大规模的临床研究来评估DES的获益和风险。

4.2 支架内血栓的发生机制

4.2.1 再内皮化延迟 有研究应用血管镜评价DES和BMS置入6个月血管内膜覆盖情况，DES组24例患者中11例（46%）存在部分支架梁裸露在血管腔中，而BMS组13例患者仅发生1例（8%）；尤其当支架下存在黄色斑块而又缺乏内膜覆盖时，血栓形成的危险增加[22]。一项长达2年的血管内镜随访研究发现，3个月、10个月和2年时DES组内膜覆盖程度显著低于BMS组；BMS在（3～6）个月后基本完成了内膜覆盖，而DES在置入2年后依旧有血栓和裸露的黄色斑块存在[23]。目前对DES置入后延迟愈合的持续时间还不清楚，但有研究显示，如果支架置入后6个月内不能完成内皮化，以后再内皮化的几率很小。

4.2.2 导致支架内血栓的其他因素或机制 支架未能完全覆盖冠状动脉夹层、病变或者冠状动脉壁形成血肿与急性支架血栓密切相关。停用双重抗血小板药物、肾功能不全、分叉病变、糖尿病、左心室射血分数降低以及导致急性支架血栓的因素都可能导致亚急性支架血栓。对于晚期血栓，Joner等[24]对通过对14例患者进行尸检，认为晚期支架血栓形成是冠状动脉愈合延迟为中心的多因素相互作用的结果：①药物局部作用所致血管内皮化延迟和持续的纤维蛋自沉积；②血管壁局部过敏反应或者局部炎症反应；③开口或分叉病变；④支架贴壁不良；⑤支架节杆挤入坏死脂质核心；⑥过早停用抗血小板药物。

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