不同剂量右旋美托咪定对术后谵妄和镇痛的影响

沈健 陈家伟 缪长虹

(复旦大学附属肿瘤医院麻醉科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

术后谵妄是一种术后常见的急性脑综合征，表现为广泛的认知障碍，尤以意识障碍为主要特征。目前认为，术后谵妄是多因素引起的较典型的脑综合征［1］。右旋美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是α2-肾上腺能受体激动剂，广泛应用于手术麻醉和危重患者的镇静。除作为重症监护病房(ICU)的镇静药物以外，目前此药在临床麻醉中的应用也日益广泛。近年多项研究［2-3］表明，高剂量的DEX术中持续输注可明显改善术后疼痛。但术后谵妄的发生率是否与不同剂量的DEX术中持续输注、产生的术后镇痛效果不同相关尚缺乏大规模的对照研究。在全身麻醉手术中，是否可以通过加大DEX术中持续输注剂量而减少术后谵妄的发生率至今仍无研究证实。本研究选择全身麻醉下行结直肠癌根治术的患者作为研究对象，旨在观察患者在维持手术所需麻醉深度下以不同剂量的DEX在术中持续输注对术后镇痛效果和术后谵妄发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 复旦大学附属肿瘤医院2012年7月—2013年1月90例全麻下行结直肠癌根治术的患者，美国医师学会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄30～65岁。排除标准:体质量指数＜18或＞30 kg/m2，有大手术史，II级或以上高血压病史，药物和食物过敏史，其他严重心、肺、肝、肾等疾病史、精神类药物服用史及语言交流障碍的患者。本研究经复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者均进行术前谈话告知研究内容并签署知情同意书。

1.2 研究分组 患者被随机分为3组:高剂量DEX 组(D1 组，n=30)术前 10 min 内以 1.0 μg/kg剂量静脉输注DEX并以0.4 μg/(kg·h)持续输注至术毕;低剂量DEX组(D2组，n=30)术前10 min内以0.5 μg/kg 剂量静脉输注 DEX 并以 0.2 μg/(kg·h)持续输注至术毕;对照组(C组，n=40)以0.9%氯化钠液代替DEX溶液，用法用量与D1组、D2组相同。

1.3 麻醉方法 所有患者均不应用麻醉前用药。患者入室后放置20 G套管针于上肢静脉，进行无创血压(noninvasive blood pressure，NBP)、三导联心电图(electrocardiogram，ECG)、脉搏氧饱和度(oxygen saturation，SpO2)等生命体征监测，在患者前额部安置状态熵电极片。以0.9%氯化钠液配制浓度为2 μg/mL DEX溶液，D1组患者术前负荷剂量为1.0 μg/kg于10 min内微泵静脉输注，术中以0.4 μg/(kg·h)持续输注至术毕。D2组患者术前负荷剂量为0.5 μg/kg于10 min内微泵静脉输注，术中以0.2 μg/(kg·h)持续输注至术毕。C 组以 0.9%氯化钠液代替DEX溶液，术前负荷剂量与术中持续输注剂量与D1组D2组完全相同。麻醉诱导:给予咪唑安定 0.03 mg/kg，瑞芬太尼 0.2 μg/(kg·min)，罗库溴铵0.6 mg/kg。丙泊酚初始血浆浓度设为1.5 μg/mL，根据状态熵数值逐步增加丙泊酚血浆浓度(以0.5μg/mL梯度递增)，直至状态熵数值达到50.0±5.0后行气管插管，连接麻醉机行容量控制机械通气。麻醉维持:术中以瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)静脉持续输注至术毕，罗库溴铵0.3 mg/kg间断给药。术中如平均动脉压下降超过30%，加快输液速度或静脉推注血管活性药物麻黄素6 mg，予佩尔地平0.4 mg控制高血压(收缩压＞160 mm-Hg)，艾司洛尔0.5 mg/kg控制心动过速(心率 ＞120次/min)，阿托品10 μg/kg控制心动过缓(心率＜50次/min)。术毕送入麻醉复苏室，符合拔管指征后拔除气管导管。拔管指征:患者受呼唤后可睁眼，意识清醒，听从指挥，可自行抬头，自主呼吸规则，潮气量大于6 mL/kg。所有患者在离开麻醉复苏室时均行术毕舒适度评分和术后疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，术后均应用PCIA静脉自控镇痛泵，方案为舒芬太尼2.0 μg/kg+昂丹司琼16 mg+0.9%氯化钠液至100 mL，PCIA持续剂量2 mL/h。所有患者在术后24 h作术后谵妄分级量表评分，并记录术后24 h PCIA镇痛泵有效按压次数和PCIA镇痛药用量。

1.4 观测指标 记录患者入手术室(T1)、DEX或0.9%氯化钠液输注后(T2)、插管后(T3)、手术开始后1min(T4)、手术开始后30 min(T5)、手术开始后1 h(T6)、手术开始后2 h(T7)、术毕进入复苏室(T8)时的心率、平均动脉压、SpO2、状态熵指数、VAS、术后24 h谵妄分级量表评分(delirium rating scale，DRS)、术后24 h PCIA镇痛泵有效按压次数和镇痛药用量以及患者离开麻醉复苏室之前所发生的不良反应(如恶心、呕吐、喉水肿等)。

1.5 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件，计量资料以均数±标准差()表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间各时间点比较用重复测量资料的方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 3组患者平均年龄分别为D1组(57.3 ±5.2)岁、D2 组(53.6 ±4.1)岁和 C 组(56.1±3.6)岁，各组差异均无统计学意义(P＞0.05)。3组男女性别比例及ASA分级均无显著差异。

2.2 3组患者术中血流动力学比较 D1组患者和D2组患者心率在T2时间点均比C组患者显著减慢(P＜0.05)，在其他时间点差异无统计学意义。D1组患者与D2组患者在所有时间点术中血流动力学指标均无显著差异。

2.3 3组患者术后DRS比较 D1组患者术后DRS评分(9.01 ±3.26)比 C 组患者(16.37 ±4.61)和D2 组患者(13.96 ±4.03)均低(P ＜0.05)。此外，C组有1例患者在术后13 h出现了严重的烦躁不安与意识功能障碍，而D1组和D2组在术后至出院前无患者发生严重的烦躁不安与意识功能障碍。

2.4 3组患者VAS、24 h PCIA有效按压次数和镇痛药用量比较 D1组患者VAS显著(2.5±0.5)优于 D2 组(3.4 ±0.6)及 C 组患者(3.6 ±0.3)，P ＜0.05，而后两组患者相比则无显著差异。D1组患者24 h PCIA镇痛泵有效按压次数(24±3)比D2组(36±4)及 C 组患者(38±5)均低(P ＜0.05)，而D2组患者24 h PCIA镇痛泵有效按压次数(36±4)与C组患者(38±5)相比则无显著差异。D1组患者24 h PCIA 镇痛药用量［(54.5±16.5)μg］比 D2组［(65.0 ±20.0)μg］及 C 组患者［(67.5 ±21.5)μg］均显著降低(P ＜0.05)，而D2 组患者24 h PCIA镇痛药用量与C组患者相比则无显著差异。

2.5 2组患者不良反应比较 D1组有3例患者在拔管后发生心动过缓(HR＜50次/min)，其中2例患者有血压升高(收缩压＞140 mmHg或舒张压＞90 mmHg);D2组有2例患者在拔管后发生心动过缓(HR＜50次/min)，此2例患者均无血压升高;C组无患者在拔管后发生心动过缓。C组患者有2例在拔管后发生心动过速(HR＞120次/min)，其中有1例患者有血压升高;D1组和D2组无患者在拔管后发生心动过速和血压升高。以上3组患者术后不良反应(如恶心、术后呕吐、喉水肿等)发生率均无显著差异。

3 讨 论

术后谵妄是一种术后常见的由多种因素引起的急性脑综合征。患者在原有疾病或某种倾向性(易感性)因素的基础上，突发性或伤害性的刺激激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，导致细胞因子水平升高和慢性皮质醇增多症，进而对海马的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的 5-HT-lA受体产生有害作用而引发了谵妄。多项研究显示，不同年龄段患者术后谵妄的危险因素包括:年龄、手术方式、全身麻醉、术前精神状态、术后疼痛、长期饮酒史等。

Ohtani等［4］对32例妇科盆腔手术患者的一项前瞻性、随机、双盲、对照的研究发现，术前采用1.0 μg/(kg·h)的DEX可显著改善患者术后的镇痛效果。由于术后疼痛是谵妄发生的重要危险因素，因此DEX有可能通过改善术后疼痛效果而减少术后谵妄的发生。

本研究结果表明:无论高剂量DEX组还是低剂量DEX组患者，与对照组相比均能明显减少术后谵妄的发生率(P＜0.05)。高剂量DEX组患者与低剂量组相比，术后谵妄发生率也明显降低(P＜0.05)。以上结果可能是因为DEX不仅能激发脊髓背角的突触前膜α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放并终止疼痛信号的传导，同时也能作用于大脑内蓝斑核区域，降低蓝斑神经元的去极化速度，减少伤害性神经递质的释放从而产生镇痛作用［5］。

本研究发现，高剂量输注DEX组患者的术毕VAS评分、术后24 h PCIA镇痛泵有效按压次数和镇痛药用量与与低剂量输注DEX组及对照组患者相比均明显降低。低剂量输注DEX组患者术毕VAS评分、术后24 h PCIA镇痛泵有效按压次数和镇痛药用量与对照组患者相比无显著差异。低剂量DEX只具备一定镇痛作用但不能明显改善患者术后疼痛的结果相一致。虽然不同文献对不同剂量输注DEX的镇痛效果报道不同，但本研究结果表明，高剂量的DEX输注比低剂量的DEX输注镇痛效果更好。

本研究还发现，低剂量DEX组与对照组相比，术后谵妄的发生率显著降低，而其镇痛效果虽有改善但无统计学意义。这可能是由于术后谵妄的影响因素众多导致的。术后疼痛仅是其中的一个因素，其他能影响术后谵妄发生的因素包括手术时间、患者精神状态、术中镇静药的用量、术后镇痛药的用量等。

在本研究中，不同剂量输注的DEX组患者的心率、血压在各个时间点都比对照组低，在术前输注负荷剂量后(T2)不同剂量输注的DEX组患者心率均比对照组显著降低，说明术前给予DEX负荷量持续静脉微泵输注对减轻患者术前焦虑、抑郁状态等精神状态的镇静作用明显，但不同剂量的DEX输注的两组患者间心率并无明显差异。

本研究中高剂量DEX组患者在拔管后有3例发生心动过缓，低剂量DEX组有2例，而对照组无患者发生心动过缓。术毕拔管后高剂量DEX组有2例患者血压升高。提示由于DEX的抗交感作用及迷走神经兴奋作用，在用于基础心率较慢的患者时可能引起明显心率减缓和血压升高等不良反应。术中持续输注DEX过程中需给予患者合理的给药剂量和给药速率，既往有心脏疾病尤其是有心脏传导阻滞者以及II级以上高血压病患者不宜用该药物。

综上所述，不同剂量DEX术中持续输注均可明显减少术后谵妄的发生，而高剂量输注DEX术后镇痛效果更好，对术后谵妄的防治更有效，值得临床推广应用。

［1］ Cole MG.Delirium in elderly patients［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2004，12(1):7-21.

［2］ Shukry M，Clyde MC，Kalariekal PI，et al.Does dexmedetomidine prevent emergence delirium in children after sevofluranebased general anesthesia［J］.Paediatr Anaesth，2005，15(12):1098-1104.

［3］ Maldonado JR，Wysong A，Van der Starre PJ，et al.Dexmedetomidine and the reduction of postoperative delirium after cardiac surgery［J］.Psychosomaties，2009，50(3):206-217.

［4］ Ohtani N，Yasui Y，Watanabe D，et al.Perioperative infusion of dexmedetomidine at a high dose reduces postoperative analgesic requirements:a randomized control trial［J］.J Anesth，2011，25(6):872-876.

［5］ Nelson LE，Lu J，Guo TZ，et al.The α2-Adrenoceptor agonist dexm-edetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exertits sedative effects［J］.Anesthesiology，2003，98(2):428-436.