应用含异烟肼、利福平化疗方案成功治疗耐多药结核性脑膜炎一例

陈禹 冀澍雨 李桂琴

当前，肺结核已具有规范的短程化疗方案和明确的疗效判定标准，而结核性脑膜炎（简称“结脑”）是一种严重的肺外结核，病死率及致残率较高，尚存在疗效长、治疗方案各异、无统一的疗效考核标准等问题［1］，而耐药结核性脑膜炎化疗方案的制定更是存在很大随意性。现将我科2010年应用含异烟肼、利福平化疗方案成功治疗耐多药结脑1例报告如下。

临床资料

患者，男性，21岁。发热、咳嗽、咯痰1周。体检：体温36．7℃，神志清醒，双肺呼吸音略粗。胸部CT示右肺上叶出现薄壁空洞，右肺中下叶索条、点片状边缘模糊阴影，双侧胸腔少量积液。实验室检查：血红细胞沉降率26mm／1h，Mtb脂阿拉伯甘露醇糖抗体检测试验阳性，痰Mtb涂片阴性。初步诊断：（1）继发性肺结核；（2）结核性胸膜炎。给予HRZE初治化疗方案进行抗结核治疗。1周后，患者发热症状加重，体温39℃，头痛明显。体检：神志清醒，脑神经未见异常，四肢肌力、肌张力正常，颈强直阳性，双侧克氏征阳性，布氏征阳性。腰椎穿刺脑脊液蛋白2040mg／L，葡萄糖0．75mmol／L，氯化物（以 Cl-计）96．1mmol／L，白细胞数110×106／L。涂片未找到抗酸杆菌。头颅 MRI显示：颅内多发异常信号，考虑为结核；增强后左侧脑室内鞍上池垂体柄旁，松果体区可见不规则斑点、斑片状强化灶。给予补充诊断：结脑。调整抗结核药物INH（0．6g，1次／d，口服）、RFP（0．6g，1次／d，口服）、PZA（0．5g，3次／d，口服）、EMB（0．75g，1次／d，口服）剂量；同时加用糖皮质激素，泼尼松晨起口服（30mg／d）。2周后症状减轻，脑脊液蛋白720mg／L，葡萄糖1．45mmol／L，氯化物（以 Cl-计）107mmol／L，白细胞数77×106／L。各项化验指标好转。糖皮质激素酌情逐渐减量，总疗程8周。辅以腰椎穿刺，鞘内注射INH 0．1g和地塞米松5mg（确诊之日起，连续注射3d，1次／d，然后隔日1次注射2周，随后每周注射1次至总疗程6个月）等治疗措施。患者1周内体温下降至正常，头痛症状逐渐缓解，脑膜刺激征消失。

1．5个月后患者脑脊液经过BACTEC MGIT 960系统快速培养，对INH、RFP、S耐药，对EMB敏感。确诊为耐多药结脑患者，此时应用HRZE初治化疗方案治疗，患者临床症状及阳性体征均明显好转，脑脊液蛋白640mg／L、葡萄糖1．89mmol／L、氯化物113mmol／L、白细胞数55×106／L，各项指标均有明显恢复。考虑患者应用初治化疗方案有效，继续原方案治疗。

2．5个月后胸部CT复查，右肺上叶空洞闭合，周围少许点片状结核灶，较前明显吸收好转，胸腔积液完全吸收。治疗效果明显。

4个月后脑脊液化验：葡萄糖2．04mmol／L，脑脊液蛋白、氯化物、白细胞数恢复正常。脑脊液罗氏培养结果：生长Mtb，对INH、S、RFP、Rft耐药，对 EMB、Km、Cm、PAS、Ofx、Lfx、Am敏感。此时，考虑通过初治化疗方案HRZE治疗，患者临床症状、胸部CT及脑脊液检查均明显好转，治疗效果明显，故仍继续原方案治疗，仅加用Lfx（0．4g，1次／d，口服）。

6个月后肺部CT复查显示：右肺上淡片阴影基本吸收消失。痰Mtb培养阴性，脑脊液恢复正常；患者无不适症状，脑膜刺激征消失。继续全程应用INH、RFP、EMB、PZA、Lfx抗结核治疗，之后每月复查血常规、肝功能、肾功能、脑脊液，各项指标均正常；至18个月疗程结束，脑脊液Mtb培养阴性，肺结核、结核性胸膜炎、结脑临床治愈。

讨 论

本例患者为初治肺结核患者，并发结脑，在脑脊液BACTEC MGIT 960系统快速培养结果报告前即给予3HRZE／9HRZ／6HR化疗方案［2］治疗，经过1．5个月的抗结核治疗，临床判定疗效显著。笔者认为，患者经过1．5个月的临床治疗，根据其快速培养结果若只对EMB敏感，而临床疗效显著，不排除实验室误差，继续送检脑脊液罗氏培养，进一步验证脑脊液快速培养结果，继续原方案治疗，同时密切观察临床疗效。疗程4个月时，罗氏培养结果报告与快速培养结果一致，证明实验室脑脊液快、慢培养结果完全可信。此时，患者病情进一步好转。根据药敏结果及临床疗效，考虑在一线抗结核药物中，INH、PZA可通过正常血脑屏障达到有效药物浓度，RFP可透过炎性血脑屏障并保持有效药物浓度；所以选择RFP、INH、PZA为结脑化学治疗的核心药物，根据药物的总体有效性及2次脑脊液药敏测定结果，第4种药物仍选择EMB［3］，同时选用二线抗结核药物中能穿透血脑屏障的敏感药物Lfx。经含INH、RFP化疗方案治疗，辅以糖皮质激素治疗及腰椎穿刺、鞘内注药等综合措施，疗程18个月，患者临床症状、体格检查、胸部CT及脑脊液检查均明显好转，疗效确切，患者被成功救治。

笔者认为，本例治疗成功经验提示：体外试验可能与体内实际情况存在差异，若临床疗效显著，应继续原方案治疗，不宜盲目根据药敏结果更换治疗方案；尤其是耐多药患者，在临床治疗效果好的情况下，继续应用含有INH、RFP的方案治疗初治耐多药结脑取得了较好的治疗效果，对临床医生有一定的参考价值。当然，本例患者仅为个案报告，含有INH、RFP的化疗方案对耐多药结脑的治疗效果期待进行大样本临床观察研究，为临床实践提供更多的科学依据。

［1］赵云虹，闫世明．结核性脑膜炎的化学治疗及肾上腺皮质激素的应用．中国防痨杂志，2011，33（12）：825-827．

［2］余秉真，闫世明，邹志艳，等．205例成人结核性脑膜炎治疗探讨．中华结核和呼吸杂志，1992，15（2）：79-80．

［3］马玙，朱莉贞，潘毓萱．结核病．北京：人民卫生出版社，2006：254-262．