药用辅料生产使用现状及问题

谢正福 ，王 淼 ，孙慧姝

(1.广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510080; 2.广东省食品药品检验所，广东广州 510180)

药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料在药品中除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还发挥着组成药物释放系统，保护、支持和加强药品的稳定性，提高生物利用度及患者的顺应性等重要作用。近年来，辅料对药品安全性的影响日渐受到药品生产管理者的重视，整个药用辅料行业也在不断发展和壮大，但同时也因药用辅料出现了如“齐二药”和“铬胶囊”等问题事件，引起了对其生产、使用现状的担忧[1－2]。笔者从广东省药用辅料生产的现状入手，分析了其生产、使用中存在的问题，提出了规范该行业发展的建议。

1 广东省药用辅料生产企业现状

1.1 专业生产企业规模及数量较少

广东省作为医药大省，有药品生产企业600多家，其中原料和制剂企业300多家，中药饮片和医用氧企业200多家。在36家辅料生产企业中，专业的辅料生产企业只有25家，另外11家为药品生产企业拥有辅料生产资质。辅料生产企业总数约占全省药品生产企业的6.9%，专业的辅料生产企业占4.8%。药用辅料的生产企业规模较小，生产品种:1种的25家，2种的5家，3种的3家，4种及以上的3家。广东省药用辅料生产企业的规模和数量难以满足市场的强大需求。

1.2 传统辅料多，高科技新型辅料少

目前，我国制剂使用的药用辅料大约有500多种，而广东省生产的辅料品种不足40种，且产品多为较常用的传统药用辅料，如淀粉、糊精、羧甲淀粉钠等传统辅料，高科技、新型的药用辅料如缓控释制剂中的骨架材料等鲜见。

1.3 研究水平有待进一步提高

从2011年和2012年广东省申报的已有国家标准的药用辅料来看，研究水平仍不高，发补率为100%，最终通过率为53.8%。主要存在工艺研究不全面、质量研究缺少对比研究、影响因素试验不符合现行版药典要求等问题。因此，辅料生产企业的研究思路、研究基础、水平仍需提高。

2 药用辅料标准存在的问题

2.1 比其他国家药典收载率低

我国制剂使用的药用辅料约有500多种，但具有药用标准的仅占少数，尤其药典收载较少。2010年版《中国药典》中收载药用辅料132种，仅占总数的1/4，其他大部分为国家标准、行业标准。如常用辅料卡拉胶和焦糖等至今仍无药用标准。与之形成强烈对比的是，美国大约有1 500种辅料，其中有50%收载于美国药典;欧洲药用辅料约有3 000种，在各种药典中的收载率已达50%。

2.2 标准分类不细

部分辅料品种将多个型号或多个来源的归为一个标准，在一定程度影响了制剂水平。如现行版中国药典收载的淀粉质量标准只有1个，其中包含了玉蜀黍来源和木薯来源的淀粉，标准比较笼统;日本药局方分别收载了玉米淀粉、小麦淀粉和马铃薯淀粉3个品种的质量标准;美国药典、欧洲药典、英国药典也都分别收载了小麦淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和木薯淀粉4个淀粉品种的质量标准。国外药典的淀粉品种质量标准对来源更加明确;对样品的鉴别试验更加具体，更有专属性;对各品种的干燥失重及灰分限度的要求依据来源不同而设定不同的限度。类似情况的还有卡波姆和羟丙甲纤维素等多个品种，都为一系列的产品，但中国药典的该类品种质量标准都很笼统，没有细分，而不同规格的样品用途和功效完全不同，给标准的执行带来了较大问题。

2.3 饮片炮制所用辅料标准严重缺失

现行版药典中需加辅料进行炮制的中药饮片有200多种，同一饮片根据其不同的临床应用有不同炮制方法，常用中药饮片中以酒制的40种以上，醋制的40种以上，盐制的约30种，蜜制的约30种。可见中药炮制辅料中，酒、醋、盐、蜜等是中药炮制最常用的辅料，但全国各地炮制辅料一直缺乏明确、统一的标准和规格。中药炮制辅料也没有科学可控的检测手段，都是靠感官、经验把握其质量。辅料来源及市场混乱导致了中药炮制辅料的使用混乱。

3 辅料使用环节存在的问题

3.1 对辅料性质的研究不足致辅料使用不够科学

药用辅料不仅赋予药物一定剂型，且与提高药物的疗效，降低毒副作用有很大关系。如对辅料的特性有较深入的了解，合理使用，则对制剂的有效性、安全性、稳定性起到巨大作用。例如苯甲酸在药剂中用作内服和外用制剂的防腐剂，其有效浓度为0.1% ～0.2%，苯甲酸抑菌力的强弱在于未电离的酸分子的多少，所以其抑菌力与pH值关系很大，酸性时抑菌力较好，pH超过4.4时，效果显著下降。如在中性或碱性环境下使用苯甲酸，将起不到抑菌剂的效果，从而影响药品的有效期，最终影响药品的安全性[3－4]。但目前部分呈中性或碱性的制剂，如在多种口服制剂中，特别是有些婴幼儿口服制剂中仍在使用苯甲酸，其功效可想而知。

3.2 对处方合理性研究不足致辅料种类和用量使用不当

以注射剂中辅料使用为例，相同品种使用的辅料千差万别，有的使用了，有的未使用。使用辅料的产品，不同厂家所用辅料也各不相同。如中药注射剂中常用的增溶性药用辅料有吐温－80、泊洛沙姆－188、丙二醇、聚乙二醇400、葡甲胺和羟丙基－β－环糊精等，这些辅料可分为胶束增溶剂、替溶剂、助溶剂和包合增溶剂等。以吐温－80为例，在中药注射剂中，难溶性成分可分为长链和短链结构，导致需用吐温－80量全然不同，制剂的工艺条件同样也会影响吐温－80对主药成分的增溶效果，如工艺中的pH及添加方式等[3－4]。目前，制药企业对中药注射剂中增溶药用辅料的研究和选择的研究还不深入，从而导致中药注射剂的质量普遍不尽人意，同时也反映了当前药用辅料使用不当的现状。

4 建议

4.1 不断加强标准体系建设，促进科学管理

健全药用辅料标准体系，是规范行业管理的基础。建立国家级药用辅料标准检测中心，集中优势力量开展药用辅料标准研究。在标准相对健全的前提下，针对药用辅料管理的特点，结合我国药品生产实际，积极探索药用辅料分类管理制度，即实施注册管理模式、DMF登记备案管理模式及标准管理模式[5－6]。按照谁生产谁负责的原则，对于新辅料、进口辅料、注射用辅料及其他安全风险比较高的辅料，实施注册管理，对辅料生产企业、生产过程及辅料产品实行全面监管;按照谁使用谁负责的原则，对于安全风险较低的普通辅料产品，如外用制剂使用的辅料、口服制剂使用的辅料等，可实施DMF登记备案管理模式，强化药品制剂生产企业的责任意识和质量意识;对于淀粉、乳糖等类似于食品、药品共用且有不同级别的辅料产品，可实施标准管理模式，这样既不浪费行政管理资源和成本，又可有效地提高监管质量。

4.2 建立完善的技术支撑体系，促进行业发展

确立相关指导原则，增强药用辅料生产企业的生产和质量管理理念。在药用辅料监管过程中，针对药用辅料研发、注册、生产、使用等各个环节开展研究工作，制订规范性文件或指导原则，在推动药品监管工作的同时规范辅料行业的发展。鼓励开发新辅料，加强新辅料的研究开发和应用，推动对疗效确切的药物制剂进行二次开发，使其达到较高的质量水平。建设应用辅料信息交流平台，提高应用水平。

[1]梁银杏，叶 桦.我国药用辅料管理的探讨[J].中国医药工业杂志，2012，43(2):161 －164.

[2]赵宇新.关于加强和完善药用辅料管理的建议[J].中国药事，2011，25(1):5－7.

[3]杨 锐，孙会敏，于丽娜，等.药用辅料对药品安全性的影响[J].药物分析杂志，2012，32(7):1 309 －1 313.

[4]张海燕，齐 云，杨 明，等.注射剂常用增溶性药用辅料的安全与增溶研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(11):1－4.

[5]郝晓芳，张象麟，韩志伟.我国原料药管理制度与药物档案管理制度比较[J].中国药业，2011，20(4):4 －5.

[6]刘晓丹，杨 悦.我国药用辅料管理中存在的问题及应对策略[J].中国新药杂志，2012，21(13):1 448 －1 552.