先天性脑积水的发病机制及脑结构改变

翟瑄蒋莉

脑积水是指由各种原因引起的脑脊液分泌过多、循环受阻或吸收障碍而导致脑脊液在颅内过度积聚。脑积水有多种分类方法，如按病因可分为先天性(原发性)脑积水和后天性(继发性)脑积水，按压力可分为高颅压性脑积水和正常压力脑积水等。不同类型脑积水相关的病理生理和解剖结构改变有所不同，其中先天性脑积水在发生发展过程中主要表现为脑室系统病理性的扩大、脑室周围白质轴突的破坏、神经元间传导通路的改变、神经递质的变化以及下丘脑和小脑的继发损害等。目前脑积水的治疗手段如脑脊液分流术、三脑室造瘘术等已十分成熟，其诊疗特点国内也有较多报道[1,2]。更为准确、全面的认识先天性脑积水患儿脑组织的神经病理和解剖结构改变，探索其原发性和继发性损害的机制，为本病的治疗提供更多理论依据具有重要的临床意义，本文就这一领域的研究现状做一综述。

1 先天性脑积水脑损伤的发病机理

已有较多学者从脑组织代谢、神经胶质生长因子等方面对先天性脑积水的脑损伤机理、脑保护及神经功能障碍恢复的机会进行了研究和报道[3]。最近的研究则从脑组织结构、脑血流、细胞外液的变化等方面揭示了本病的病理生理改变。

1.1 脑组织结构的改变 先天性脑积水造成的脑组织结构改变包括大体结构改变和超微结构改变，前者表现为脑室系统的扩大，后者主要是脑室表面室管膜内层的损坏[4]，同时脑室周围白质内的小血管受压迫，继发各种神经胶质细胞的反应性改变，包括星形细胞和小胶质细胞的活化和增生、轴突伸长和损坏、神经元之间联系的减少等。脑组织结构改变到不可逆的损害出现之间有一个“阈值效应”[5]，

随脑积水的发展，脑室是逐渐增大的，最初脑室从狭窄的形状扩张成更为圆钝的形状，只是一种局部的形状改变，包括胼胝体变得平直，都处于可逆的范围。当脑室的扩大达到某一“阈值”后，脑室表面室管膜内层的纤维难以继续拉伸，即形成永久性的损害。然而无论是影像学研究还是病理学研究，目前都没有很好地界定这一“阈值”。这种不可逆损害的严重程度受发病年龄、患病时间、脑室膨胀率、脑室大小、颅内压力、脑内共存病变尤其是脑血管病等多种因素的共同影响。

不可逆的神经功能损害出现的时间点(阈值)对先天性脑积水、早产儿脑积水以及婴儿期进展性脑积水的治疗尤为重要。Khan通过动物实验表明[6]，在神经元处于细胞增生阶段，脑积水会影响脑部发育，而在脑发育成熟的后期，脑积水则会延缓髓鞘的形成，进行分流手术后，这种损害会有一定程度的改善，因此手术治疗应选择在不可逆的神经功能损害出现之前。临床治疗中另一个与此阈值相关的问题是对“静止性”或“代偿性”脑积水的治疗。“静止性”脑积水严重扩张的脑室已达到一种新的压力平衡，脑室不再扩大，大体解剖结构的改变已停止，然而这种状态下仍然会逐渐出现上述的脑超微结构的改变和损伤，因此，仍然存在一个出现神经功能损害的临界点,所以临床上主张积极的手术治疗。由此可见探索何种类型的脑积水患者能通过分流手术恢复健康以及如何选择手术时机对临床治疗有重要意义，国外学者为此做了较多研究[7，8]，但由于实验模型的不稳定性目前尚无确切的报道。

1.2 脑血流的改变 脑积水导致的脑损伤不仅包括因脑室扩张、脑室周围白质过度拉伸而造成的的轴突损伤，还包括由此造成的脑白质内小血管受压变形，毛细血管显著减少，进而产生脑血流的改变。Chang等[9]学者使用正电子放射断层扫描(PET)、经颅多普勒(TCD)和放射性核素血管造影术测量了脑积水患者的CBF和相关参数，大多数测量数据均表明白质中的CBF减少尤为显著。Miyamoto等[10]则证实脑积水患者经分流术治疗后，增进了脑血液循环，从而改善了临床症状。

1.3 脑组织内的生化改变 脑积水导致的脑血流改变进而将引起脑组织内一系列的生化改变的发生。如葡萄糖利用率局灶性的增加、氧化应激反应包括脂质过氧化和蛋白质亚硝基化的出现、钙依赖性蛋白水解酶的激活等。对脑积水患者进行的脑脊液(CSF)研究结果也证实了低氧代谢和脂质过氧化反应同脑组织血流变缓之间的相关性，并且发现这些破坏轴突及神经元的分子改变过程与中风和脑外伤后的改变相似[11]。

1.4 脑组织细胞外液的改变 除脑血流减少引起的局部脑功能障碍和损伤级联反应外，脑积水脑损伤的机制还应考虑到细胞外液流动引起的改变。在组织间隙中流动的细胞外液流速为0.1～0.3mL/(min·g)，如果代谢副产物不能进入血液循环，也不能穿过血脑屏障，就必定会流入脑室中，进入脑脊液循环。国外研究[12，13]发现脑积水动物脑灰质的细胞外间隙缩小，细胞外液体流动减少，导致代谢废物、细胞退化产物和神经调节物质在脑脊液和脑组织中过度堆积。细胞外液流动的这种不平衡很可能会破坏神经元的细胞外微环境，从而损伤其功能，导致临床出现神经功能障碍，而分流手术可以将带有有害物质的脑脊液转流至其他体腔，因而可以改善临床症状。

2 先天性脑积水脑内神经元及其链接的改变

2.1 神经元链接的改变 脑部的功能最终由神经元的完整性、连通性和功能决定，因此脑积水造成的脑功能障碍与神经元间联系的损害密切相关。国外学者[14，15]通过对脑积水人群和试验动物进行脑电图、感官(听觉、视觉)和动作诱发电位的检测，了解其神经传导通路的变化，发现神经元长时程增强变弱、视皮质神经元无应答等现象，从而证实了上述理论。此外还有试验表明，脑积水患者学习和记忆功能障碍与隔-海马系统的改变有关[16]；脑室扩张及大脑后动脉受压迫引起局部贫血都可能损伤外侧膝状体-皮质通路，从而降低视辐射功能[17]，第三脑室的松果体隐窝扩张可以造成中脑机能障碍，导致向上凝视麻痹(帕里诺综合征)的出现[18]。

脑积水可以损伤脑室周围所有白质区，包括延伸到脑干和脊髓的长通路，但主要的受损靶点是穹隆-海马伞[19]。穹隆-海马伞将海马和皮层下部位以及胼胝体连接起来，受损后很难恢复。用轴突示踪法评估的脑积水动物模型体内受损的传入和传出皮层连接，发现通过分流术可以得到改善，但是不能完全重建[20]。

2.2 神经元的改变 脑室增大损害了脑室周围轴突，在神经元可以出现继发变化，但是神经元细胞体很少死亡，除非脑室周围白质完全破坏。但是尽管神经元很少死亡，实验室发现神经元的慢性改变非常明显，表现为神经元体积缩小，树突的长度缩短、分支减少，突触数量减少、突触素(突触小泡蛋白-38)产生减少。在试验动物中，比如先天性脑积水H-Tx大鼠，深皮层神经元出现了退行性变化，早期进行分流术可以防止症状恶化，但是不能治愈损伤。此外神经元的退行性变还可引发一系列的生化改变，如生长蛋白质(GAP-43)、神经生长因子和其他保护性蛋白质的上调，多巴胺受体的活性降低，黑质区的酪氨酸羟化酶免疫反应性降低等[21，22]。

3 先天性脑积水相关的下丘脑变化

在脑积水患者或动物模型中可以观察到内分泌失调的表现[3，23]，如生长激素分泌减少、促性腺激素分泌增加、血管紧张素II型受体增多等。这些改变的确切原因尚不可知。可能是随着侧脑室扩张，第三脑室、漏斗隐窝也随之扩大，下丘脑和垂体在形态和功能上会出现改变。

4 先天性脑积水相关的神经系统畸形

先天性脑积水常伴发小脑或脊髓的畸形，尚无资料显示各种伴发畸形与脑积水的发生是否有因果关系，但伴发畸形的存在会加重脑积水症状，通常应采取积极的手术治疗。

4.1 小脑畸形 先天性脑积水患儿常伴有明显的小脑畸形[24]，其中以Chiari畸形尤为常见[25]。小脑扁桃体下疝II型畸形特征表现为：小脑尾部扁平伸长，向下伸展到枕骨大孔以下。这是典型的伴有神经元减少和慢性神经胶质改变的萎缩症状，这种小脑局部萎缩可能与局部缺血有关，并且伴有神经递质的改变[26]，在临床上可导致小脑功能异常症状的出现[27]。

4.2 脊髓脊膜膨出 脊髓脊膜膨出症在活产儿发病率为3～7/10000，可以造成约50%的胎儿死于宫内[28]。在出现脊髓脊膜膨出情况下，后颅窝受压迫，阻碍第四脑室脑脊液循环，并可能导致小脑扁桃体下疝II型畸形和中脑导水管畸形，常常会引发脑积水症状。出生时约1～2/10000的活产儿会出现脊髓脊膜膨出合并脑积水的症状[29]，最终约90%的脊髓脊膜膨出患儿可能出现脑室扩大，而50%～80%的患儿必须进行手术治疗[30]。至今尚不明确在合并脊髓脊膜膨出时脑损伤是由脑积水单独引起的还是存在其他潜在的导致脑功能障碍的畸变因素，因此最好进行尸体解剖研究，以弥补目前影像学研究的不足。

综上所述，先天性脑积水的神经病理和解剖结构的改变可归纳为：脑室的膨胀导致脑室周围白质轴突被破坏，脑组织重要结构如胼胝体、穹隆-海马伞通路以及动作、感官、视觉和记忆系统受到影响，神经细胞体和突触中出现继发性改变。脑积水导致脑功能障碍而产生的临床综合征是由于皮质下失联系引起的。有的脑功能障碍可以用分流术治疗，可能是因为分流术使脑血流量和细胞外环境恢复正常，但毁损的轴突却不能再恢复。对先天性脑积水伴发畸形的积极治疗可以改善脑积水的症状[31]。

[1]李晔,陈晓雷.特发性正常压力脑积水影像学特征[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(11)：699-702.

[2]唐凯,詹升全,林晓风,等.松果体区肿瘤所致梗阻性脑积水的神经内镜治疗(附53例报告)[J].中国神经精神疾病杂志,2010,36(1)：45-46.

[3]McAllister JP II,Abdolvahabi RM,Walker ML,et al.Effects of congenital hydrocephalus on the hypothalamic gonadotrophinreleasing hormone system[J].Neurosurg Focus,2007,22(4)：E4.

[4]Del Bigio MR.Ependymal cells：biology and pathology[J].Acta Neuropathol,2010,119(1)：55-73.

[5]Del Bigio MR.Neuropathology and structural changes in hydrocephalus[J].Dev Disabil Res Rev,2010,16(1)：16-22.

[6]Khan OH,Enno TL,Del Bigio MR.Brain damage in neonatal rats following kaolin induction of hydrocephalus[J].Exp Neurol,2006,200(2)：311-320.

[7]Nonaka Y,Miyajima M,Ogino I,et al.Analysis of neuronal cell death in the cerebral cortex of H-Tx rats with compensated hydrocephalus[J].J Neurosurg Pediat,2008,1(1)：68-74.

[8]Bowman R,McLone D.Neurosurgical management of spina bifida：research issues[J].Dev Disabil Res Rev,2010,16(1)：82-87.

[9]Chang CC,Asada H,Mimura T,et al.A prospective study of cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity to acetazolamide in 162 patients with idiopathic normal-pressure hydrocephalus[J].J Neurosurg,2009,111(3)：610-617.

[10]Miyamoto J,Tatsuzawa K,Inoue Y,et al.Oxygen metabolism changes in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus before and after shunting operation[J].Acta Neurol Scand,2007,116(3)：137-143.

[11]Krueger RC.Use of a novel double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay method for assaying chondroitin sulfate proteoglycans that bear 3-nitrotyrosine core protein modifications,a previously unrecognized proteoglycan modification in hydrocephalus[J].Anal Biochem,2004,325(1)：52-61.

[12]Del Bigio MR,Enno TL.Effect of hydrocephalus on rat brain extracellular compartment[J].Cerebrospinal Fluid Res,2008,5：12.

[13]Tarnaris A,Watkins LD,Kitchen ND.Biomarkers in chronic adult hydrocephalus[J].Cerebrospinal Fluid Res,2006,3：11.

[14]Bali MS,Gebhardt-Henrich S,Keller P,et al.Electroencephalography in the diagnosis of hydrocephalus in golden hamsters(Mesocricetus auratus)[J].Lab Anim,2008,42(2)：213-221.

[15]Imamura K,Tanaka S,Ribot J,et al.Preservation of functional architecture in visual cortex of cats with experimentally induced hydrocephalus[J].Eur J Neurosci,2006,23(8)：2087-2098.

[16]Lindquist B,Persson EK,Uvebrant P,et al.Learning,memory and executive functions in children with hydrocephalus[J].Acta Paediatr,2008,97(5)：596-601.

[17]Desch LW.Longitudinal stability of visual evoked potentials in children and dolescents with hydrocephalus[J].Dev Med Child Neurol,2001,43(2)：113-117.

[18]Cinalli G,Sainte-Rose C,Simon I,et al.Sylvian aqueduct syndrome and global rostralmidbrain dysfunction associated with shunt malfunction[J].J Neurosurg,1999,90(2)：227-236.

[19]Mataro M,Poca MA,Matarin M,et al.Corpus callosum functioning in patients with normal pressure hydrocephalus beforeand after surgery[J].Neurol 2006,253(5)：625-630.

[20]Aoyama Y,Kinoshita Y,Yokota A,et al.Neuronal damage in hydrocephalus and its restoration by shunt insertion in experimental hydrocephalus：a study involving the neurofilament-immunostaining method[J].Neurosurg,2006,104(5 Suppl)：332-339.

[21]Nakayama T,Ouchi Y,Yoshikawa E,et al.Striatal D2 receptor availability after shunting in idiopathic normal pressure hydrocephalus[J].Nucl Med,2007,48(12)：1981-1986.

[22]Hwang YS,Shim I,Chang JW.The behavioral change of locomotor activity in a kaolin-induced hydrocephalus rat model：evaluation of the effect on the dopaminergic system with progressive ventricle dilatation[J].Neurosci Lett,2009,462(3)：198-202.

[23]Trollmann R,Strehl E,Wenzel D,et al.Does growth hormone(GH)enhance growth in GHdeficient children with myelomeningocele?[J].Clin Endocrinol Metab,2000,85(8)：2740-2743.

[24]Juranek JJ,Salman M.Anomalous development of brain structure and function in spina bifida myelomeningocele[J].Dev Disabil Res Rev,2010,16(1)：23-30.

[25]Di Rocco C,Frassanito P,Massimi L,et al.Hydrocephalus and Chiari type I malformation[J].Childs Nerv Syst,2011,27(10)：1653-1664.

[26]Poretti A,Prayer D,Boltshauser E.Morphological spectrum of prenatal cerebellar disruptions[J].Eur Paediatr Neurol,2009,13(5)：397-407.

[27]Juranek JJ,Dennis M,Cirino PT,et al.The cerebellum in children with spina bifida and chiari II malformation：quantitative volumetrics by region[J].Cerebellum.2010,9(2)：240-248.

[28]Morris JK,Wald NJ.Prevalence of neural tube defect pregnancies in England and Wales from 1964 to 2004[J].Med Screen,2007,14(2)：55-59.

[29]Persson EK,Anderson S,Wiklund LM,et al.Hydrocephalus in children born in 1999-2002：epidemiology,outcome and ophthalmological findings[J].Childs Nerv Syst,2007,23(10)：1111-1118.

[30]Chakraborty A,Crimmins D,Hayward R,et al.Toward reducing shunt placement rates in patients with myelomeningocele[J].Neurosurg Pediatr,2008,1(5)：361-365.

[31]韩斌,鲁质成,邬巍,等.婴幼儿巨大脊髓脊膜膨出并发脑积水同期手术治疗效果分析[J].吉林大学学报(医学版),2012,38(6)：1180-1182.