原发性高尿酸血症和痛风相关基因的研究进展

佟 颖 苏冠霞 金 汤 王 博 杨福庆 孟 洁

（1 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；3 哈尔滨市中医医院，黑龙江 哈尔滨 150008；4 黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040；5 黑龙江省饶河县中医院，黑龙江 饶河 155700）

原发性高尿酸血症和痛风相关基因的研究进展

佟 颖1苏冠霞2金 汤3王 博4杨福庆5孟 洁2

（1 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；3 哈尔滨市中医医院，黑龙江 哈尔滨 150008；4 黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040；5 黑龙江省饶河县中医院，黑龙江 饶河 155700）

痛风的生化标志是高尿酸血症，尿酸析出结晶后沉积在组织内可引发组织学的改变。本病原发患者多有家族史，属多基因遗传缺陷，近期发现与尿酸形成、排泄及痛风发病相关的诸多基因，为本病病因病机、疾病风险评估及防治提供了新思路，本文就此进行综述。

痛风；高尿酸血症；基因

痛风为嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄障碍导致血尿酸增高的一组异质性疾病，其确切发病机制尚不明确，临床资料及遗传流行病学显示环境和遗传因素可合并作用引发本病。现将资料总结如下。

1 尿酸排泄相关基因

约90%的原发性高尿酸血症和痛风与尿酸排泄减少相关，尿酸排泄减少可能与多基因遗传有关，具体分子机制不明。

1.1 人尿酸盐阴离子交换器hURAT1基因

hURAT1由SLC22A12基因编码。其基因位于11q13，含有10个外显子和9个内含子，cDNA全长2642bp。纪艳[1]等研究表明hURAT1基因在第一外显子-1093位点、第二外显子的-2093位点、第八外显子的-9681位点存在SNP。hURAT1基因-1105（第一外显子）位点（CC、CT、TT）多态性、-2448（第二内含子）位点（CC、CT、TT）多态性可能与原发性痛风的发病有关系。于清等[2]研究显示hURAT1基因启动子区-87C/T SNP与山东汉族痛风发病有关。该SNP为功能位点，可调控基因转录，其机制在于SNP不同基因型与GR结合强度不同，而GR通过CREB在该处抑制基因表达。王瑶[3]研究该基因第三内含子+11G＞A SNP体外功能研究证实该点SNP影响hURAT1 mRNA可变剪接过程，第五外显子编码基因完全缺失，强化肾脏重吸收尿酸盐，引发高尿酸血症。hURAT1基因5’UTR区+262C/T、+292C/G体外功能研究[4]证实该两点点突变分别与-424T/C连锁后均可增强启动子活性，促进肾脏重吸收尿酸盐。据研究[5]显示hURAT1基因C426T多态性与高尿酸血症相关，其可能是本病单核苷酸多态性和遗传标志之一。C426T多态性可能与单纯高尿酸血症是否发展为痛风无关。王瑛[6]研究显示URAT1基因的rs893006 基因多态性与血清尿酸有关系，TT基因型的个体的尿酸水平最低，显示此单核苷酸多态性或为中国人高尿酸血症的危险因子。

1.2 人有机阴离子转运子（ hOAT） 1基因

该基因位于染色体11q13.1，主要表达于肾脏.在脑组织也有较弱表达。h0AT1在管周间隙摄取尿酸盐入肾小管上皮细胞中起重要作用，h0AT1基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病有关。基因突变后编码的蛋白质虽在近曲小管细胞表达，却非转运蛋白，无转运尿酸功能。研究[7]推测hOAT 1基因rs108977312 SNP位点与原发性高尿酸血症和痛风的发病相关。另报道脂代谢紊乱是通过hOAT 1途径影响减少管周间隙的摄取尿酸盐，遏制肾脏排泄尿酸减少，引发血尿酸增高[8]。

1.3 GLUT9基因

初楠[9]经过特意扩增该基因第一外显子起始位点上游启动子区2000bp，发现rs78201117和rs13137343位点基因多态性与高尿酸血症相关联，rs13124007和rs6850166位点基因多态性与痛风易感性相关。

1.4 Leptin基因

孙玉萍[10]研究维吾尔族AA+AG基因型，除血清指标外，高尿酸组均大于正常组，推测A等位基因可能与高尿酸血症的发生及脂质代谢紊乱相关。

2 细胞因子相关基因

细胞因子是小的调节蛋白复杂家族，可介导细胞间信号传导，其中IL-8和TNF-α在免疫和炎性反应中起重要作用。IL-8能扩张血管，促进血管及粒细胞增生，IL-8与IL-8受体结合是尿酸盐结晶引起急性中性粒细胞炎症的重要介质，山东[11]202例痛风患者和493例非痛风患者IL-18基因启动子区-607A/C -137G/C存在多态性，但痛风与其无必然关联。TNF-α可损伤关节软骨，激活磷脂酶A2和激活PMN加重组织炎性损伤[12]。许凤[13]等在携带肿瘤坏死因子a308A基因的高尿酸血症患者中，发现与肿瘤坏死因子α表达和血浆C-反应蛋白水平有关。

3 与尿酸生成有关的基因

3.1 HPRT基因

HPRT是嘌呤代谢补救合成途径中的关键酶，HPRT基因缺陷导致其活性降低而遏制相关嘌呤转换，引发尿酸增加。HPRT基因[14]编码区发现了11个新突变，包括7个义突变，3个同义突变，1个无义突变。

3.2 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因

Zuo等对271例日木老年男性MTHFR基因型与生化指标包括血尿酸的相关性研究显示，血清尿酸水平高者T/T基因型检出率显著升高（P=0.038）。该基因存在15种突变，而C 677T突变后使血浆同型半胧氨酸水平升高，还可通过一系列嘌呤代谢途径促进尿酸生成。其他相关研究对此亦有证实，提示C 677T突变是老年男性高尿酸血症的独立危险因素。

3.3 PRPS基因

PRPS活性过高可加速磷酸核糖焦磷酸与嘌呤核苷酸的合成，间接促进尿酸合成，另有研究显示PRPS2基因的第一个外显子区的 SNP（exon1+45A/G） 和第六个内含子区的 SNP （ intron6+12G/A），发现健康人与患者间的频率差异明显，提示新途径研究痛风发病机制。

4 其他基因

ABCG2[15]为新近发现的尿酸盐转运子，顾小叶研究显示该基因rs2231142这个单核苷酸多态性标志物可以作为潜在的高尿酸血症的分子标志物。GWAS[16]中发现的痛风易感基因SLC2A9基因，位于4p16.1全长214025bp，包含1个非编码外显子和13个编码外显子。西方跨国研究团队[17]证实，SLC2A9基因所合成的蛋白质除输送葡萄糖外，还可高效能输送尿酸盐。另有台湾研究[18]通过研究发现染色体4q25区与原发性痛风的发病密切相关，其中中国汉族男性痛风人群ELOVL6基因rs12504538位点多态性与原发性痛风关节炎发病密切相关。

5 小 结

痛风属多基因遗传缺陷，国际上以痛风和高尿酸血症“全基因组关联研究”（GWAS）为热点，GWAS以锁定相关易感基因为目的。我国对于国外GWAS锁定的相关基因位点进行初步验证，对于HOAT1、HURAT1、SLC2A9、ABCG2等研究较深入，但尚存不足。首先，仅通过PCR序列测试尿酸排泄相关基因位点及多态性，缺乏基因作用机制的系统详尽论述；其次，东方人群资料匮乏，亟需扩充样本量筛查，不同民族及国籍间均有差异且无系统验证。最后，痛风和高尿酸血症并非相同疾病，故相关基因的多态性及变异性在此两种不同疾病发作的相关性常有混淆。综上所述，通过分析这些易感基因的位点及其多态性，可供日后开发作用痛风易感基因的药物，以期获得较好的疗效。

[1] 纪艳.山东沿海地区汉族人原发性痛风家系易感基因的定位研究[D].青岛:青岛大学,2008.

[2] 于清.hURAT1基因启动子区-87C/T SNP与原发性痛风的关联及功能研究[D].青岛:青岛大学,2012.

[3] 王瑶.第三内含子+11G＞A SNP对hURAT1基因转录的影响[D].青岛:青岛大学,2009.

[4] 刘贤贤hURAT1基因5’UTR区+262C/T、+292C/G点突变及-424T/C SNP对启动子活性的影响[D].青岛:青岛大学,2011.

[5] 吕森森.hURAT1基因3’非编码区基因变异筛查及与原发性高尿酸血症关联性研究[J].青岛大学学报,2009,45(3):225-227.

[6] 王瑛,施雪莺.男性高尿酸血症与URAT1基因多态性的关系[J].检验医学,2012,27(1):30-32.

[7] 关宝生.痛风和高尿酸血症的人群流行病学研究及h0AT1基因变异的分子生物学研究[D].佳木斯:佳木斯大学,2012.

[8] 李承乾,赵家军,王霞,等.VLDL对人尿酸盐转运蛋白hOAT1的基因表达影响[J].山东大学学报,2008,46(6):579-585.

[9] 初楠.汉族男性人群GLUT9基因启动子区痛风和高尿酸血症相关SNP位点筛查[D].青岛:青岛大学,2012.

[10] 孙玉萍.原发性高尿酸血症相关基因和环境因素及与代谢性疾病关系的研究[J].新疆医科大学学报,2008,31(9):116.

[11] 钟正霞,于泓.抗痛风胶囊下调急性痛风性关节炎大鼠关节软骨中MMP-1、TNF-α蛋白表达[D].遵义:遵义医学院,2011.

[12] 王新凤.IL-18基因启动子区-607A/C、-137G/C位点多态性与痛风发病相关性研究[D].青岛:青岛大学,2011.

[13] 王颜刚,陈新焰,许凤,等.G-308A肿瘤坏死因子a基因型mRNA表达与血尿酸的关系[J].中国组织工程研究与临床康复,2007, 11(30):6092-6096.

[14] 李长贵,陈颖,徐潮.一个原发性痛风家系致病易感基因染色体定位[J].中华内分泌代谢杂志,2007,23(3):243.-245.

[15] 顾小叶,张炯,张心菊,等.中华医学会第九次全国检验医学学术会议暨中国医院协会临床检验管理专业委员会第六届全国临床检验实验室管理学术会议论文汇编[C].2011:187.

[16] GWAS.Human urate transporter 1 promoter polymorphisms and hyperuricemia in Chinese Han people[J].J Clin Endocrinol Metab, 2011,27(8):611-613.

[17] 尿酸盐输送蛋白的新发现[J].安徽医学,2009,30(8):974.

[18] 张琨.染色体4q25区痛风易感基因的筛查[D].青岛:青岛大学, 2011.

R589.7

A

1671-8194（2013）18-0088-02