运用时辰药理学规范住院患者临床用药

李 江 ，刘治中，王建升，王丽霞

(1.中国中医科学院广安门医院药剂科，北京 100053;2.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

20世纪50年代提出“时辰药理学”，其主要研究根据机体自身的节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，来改善病人的生存质量［1］。住院患者服药大都为传统的给药方法，没有运用时辰药理学原理来临床用药的时辰疗法，这与下面三方面因素有关:一是住院患者不清楚“时辰药理学”与人的生物节律性对药物疗效的影响;二是住院患者的依从性较差，不能按医嘱给药的最佳时间服药;三是哪些药品具有时辰药理效应不十分清楚。运用时辰药理学规范住院患者临床用药，不仅使患者临床受益，而且具有广泛的社会效益。现就运用时辰药理学规范住院患者临床用药，需从上述三方面阐述。

1 了解时辰药理学概念

1.1 生物节律与时辰药理学

《素问·金匮真言天论》中就讲到了:“平旦至日中，天之阳，阳中之阳也;日中至黄昏，天之阳，阳中之阴也;合夜至鸡鸣，天之阴，阴中之阴也;鸡鸣之平旦，天之阴，阴中之阳也”，说明了昼夜阴阳消长节律;《神农本草经》强调择时服药理论:“病在胸膈以上者，先食后服药;病在心腹以下者，先服药而后食;病在四肢血脉者，宜空腹而在旦;病在骨髓者，宜饱食而在夜。”

1.2 时辰疗法与时辰药理学

随着对时辰药理学的研究和不断发展，提出了与传统用药方案完全不同的全新用药概念。传统的用药方案是将全天剂量等量分成几次服用，这种均分法是建立在机体生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜时间内恒定不变的;同一种药物、同一剂量在1d中的不同时间服用，其疗效和毒性可能相差几倍甚至几十倍［4］。机体在1d中对药物敏感度不同，根据机体的节律性变化时辰药理学来确定最佳的用药时间与剂量。

2 依从性的建立

最佳给药时间制定得再好，如果住院患者不执行也不能取得预期效果。而医务人员是具有专业知识的职业道德群体，应严格执行医嘱准时将药品交到患者手里，并对住院患者用药做一一交待。如什么时间服药、服药时用什么姿势、用什么水服、水温高低等。具体服药时的温度应以40～50℃为宜，因为用20ml的温水服50ml药，吸收率仅为43%，而用200～250ml温水服药，吸收率可达到90% 以上［3］。这些专业知识住院患者是不具备的，这正是住院患者依从性的关键，依从性更是患者时辰治疗的关键。

3 利用时辰药理学选择最佳给药时间

3.1 中药的时辰疗法

3.1.1 辨时给药 (1)发汗解表药可上午给药，以利用人体阳气上午升发之势，发挥药物的解表作用;(2)攻下逐里药可下午用药，以利用人体午后阳气内敛、阴气沉降之势发挥药物攻下作用;(3)滋阴养血、滋养肝肾的方药多主张黄昏或夜晚服的原理，因夜晚时阴气渐生而盛，药物可乘人体阴气欲盛之势，发挥更大作用;(4)温阳、益气、健脾药清晨、上午服，上午阳气渐生而旺，补气温阳药可借助人体阳气欲盛之势发挥作用。

3.1.2 合理服用中药时间 (1)口腹服:病在四肢血脉者宜空腹而在旦;峻下逐水药、功积导滞药、驱虫药晨起空腹时服药，不仅有利于药物迅速入肠发挥作用，且可避免频频起床影响睡眠;(2)饭前服:病在胸腹以下，如胃、肝、肾等脏疾患，先服药而后食;补益药、治疗下焦疾病的药，宜于药物的消化吸收;(3)饭后服:病在胸膈以上者(如眩晕、头疼、目疾、咽痛)，先食后服药;消食药、减轻对胃肠有刺激的药，宜饭后及时服用;治上焦病的药和皮肤病的药;(4)睡前服(安神药宜在睡前30min至1h服药;缓下药宜于翌日清晨排便;涩精止遗药晚间服药1次);(5)发病前服(截疟病药在疟疾发作前2h服用);(6)不拘时服(治疗急重症药)。

3.2 西药的时辰疗法

3.2.1 糖皮质激素类 早晨给药:人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律性，高峰在早晨7～8时;需长期用药时，将1d的剂量在早晨7～8时服药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降、皮质萎缩的严重后果。如每日4次以相同间隔服药改为清晨1次给予每日4次以相同间隔给予泼尼松龙2.5mg，可使肾上腺皮质激素内源性减少50%到几乎无影响［1］。

3）规范原则。结合高压输电线路检修工作要求及相关规范要求，依托现有检测技术和新型检测手段，及时诊断线路故障，并在检测过程中时刻注重积累和总结工作经验，定期实施状态评估。

3.2.2 抗高血压药 上午7时和下午14时2次给药，老年高血压患者如清晨1次顿服效果不满意，可在下午15时左右再加服1片，每天服用1次的控释制剂多在7时给药，因α-受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪易引起体位性低血压，故常在睡前给药。人的血压在1d 24h中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9～11时、16～18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2～3时低。故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物的作用在服药后0.5h出现，2～3h达峰。高血压患者以7时和14时2次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的2个高峰期吻合［6］。

3.2.3 抗肿瘤药和麻醉性镇痛药 上午10时或午夜22～23时进行化疗，肿瘤细胞在10时生长最旺盛，第2个生长高峰在22～23时，而正常细胞在16时生长，在正常细胞不作快速分裂时给予化疗，不良反应最小。肿瘤细胞对化疗药物也具有特定的时间敏感性，如阿奇霉素晚上6点使用，毒性最小，治愈率和抑制率均比1d内其他时间点给药好。甲氨蝶呤在6时服用，毒性最大，24时服药，毒性最小，但疗效也最小，可在10～22时之间给药。卡铂凌晨2时给药，对骨髓毒性较低，下午2时给药，动物实验动物死亡率最高［5］。

吗啡的镇痛作用在15时给药最弱，21时给药最强;杜冷丁早晨6～10时肌注较18时肌注的药物吸收率高3.5 倍［5］。

3.2.4 抗菌药物 白天使用安全性高。氨基糖甙类抗生素服药剂量白天增加、晚上减少。氨基糖甙类抗生素肾毒性是白天低、晚上高，与血药浓度密切相关。青霉素在白天使用，安全性高，皮试阴性率在7～11时最低、23时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。

空腹服用，一般抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好。如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦等。肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠道崩解吸收。当药物对胃肠道有刺激作用而食物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可在两餐饭之间或睡前服用。

晨服抗结核药利福平、乙胺丁醇、异烟肼等抗结核药物以早晨餐前1次顿服疗效最好。

3.2.5 抗心绞痛药 晨服，心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6～12时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂、硝酸酯类、β-受体阻滞剂在上午使用可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。

3.2.6 消化系统药物 餐后1～3h和睡前服用。抗酸剂:氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平类药物餐后服用，其排空延缓，具有更多的缓冲作用，而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。

早晚各1次或睡前1次服用。H2受体拮抗剂如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁。

早晨8时1次空腹顿服药，人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至20时左右急剧升高，22时达到高峰。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后2～5h达到峰值。需2次的则在20时加服1次。

半空腹服用胃黏膜保护剂，硫糖铝、胶体果胶铋、米索前列醇这类药需在酸性条件下才能与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时应间隔1h服用。但不能与抗酸药同服，与四环素、西咪替丁同时服用，会干扰这些药物的吸收，宜间隔2h以上。

餐前服用:消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利;胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林;助消化药多酶片、乳酸菌素。

3.2.7 降血糖药 餐前3min服用磺脲类降糖类药物如格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。糖尿病患者在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有峰值(即黎明现象)，当餐后血糖升高时，该类药物血药浓度正好达峰。

餐后服用双胍类药物，如二甲双胍有利于刺激外周组织利用胰岛素。

餐中第一主食咀嚼服用。如a-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口。

与主餐进餐时服用，促胰岛素分泌剂如瑞格列奈、那格列奈在口服后30～60min达到血药峰值，使进餐开始15min内胰岛素分泌明显增加，应在主餐进餐时服用。早餐前30min服用、日服用1次的降糖药，如格列美脲、罗格列酮等适宜［7］。

3.2.8 利尿剂 7时服用氢氯噻嗪效果好，不良反应最少。呋塞米10时服用作用强。托拉塞米抑制钠离子和氯离子在亨利袢升支的重吸收，因而起着排钠、氯利尿剂的作用。口服以后第1小时内出现利尿作用，第2～3小时内利尿作用达到最大，利尿作用可持续达12h。宜择时服药，以避免夜间排尿带来的麻烦。

3.2.9 抗组胺药 7时服用赛庚啶疗效可维持15～17时，而19时给药疗效仅维持6～8h;氯苯那敏、氯雷他定、苯海拉明等也是早晨用药最好。但需注意抗组胺药有嗜睡的副作用，驾驶员、高空作业人员等还是在睡前服用安全。

3.2.10 抗抑郁药、抗焦虑药 清晨服用氟西汀、帕罗西汀等5-羟色胺再摄取抑制剂，因抑郁症有暮清晨重的特点。

3.2.11 宜晚上使用的药物 如平喘药，剂量日低夜高服药平喘药，哮喘患者的发作具有明显的昼夜节律性，午夜12时至凌晨5时为发作高峰，此时血中度肾上腺素和cAMP浓度低下，乙酰胆碱和组胺浓度增高，气道阻力增大诱发哮喘，常在夜间或凌晨发病或病情恶化;在凌晨0～2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。故平喘药应晚8时使用，保证在睡前服用1次，如茶碱缓释片、孟鲁司特［1］。如受体激动剂硫酸特布他林晨8时服5mg，晚8时为10mg，可有效控制哮喘发作。又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片16mg，也能获得较好效果。而氨茶碱在早上7时服用时，毒性最低，效果最好。

3.2.12 他汀类调血酯药 晚上服用他汀类药物辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他丁、西立伐他汀等，疗效比白天好。该类药物是通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。这是由于胆固醇主要在夜间合成［1］。

3.2.13 催眠药、免疫增强剂和铁剂补血药临睡时宜服用起效快的催眠药如马来酸咪达唑仑片、水合氯醛;睡临前15～30min服用起效慢的，如苯二氮类的地西泮、氟西泮、三唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑;巴比妥类如苯巴比妥、异戊巴比妥。

晚上用药免疫增强剂，上午用药易出现发热、寒战和头痛等不良反应，副作用少，且疗效不减。

在19时服用铁剂补血药与7时服用相比较，其吸收率可增加1倍，疗效增加3～4倍，患者晚饭后服0.3 ～0.69，常可获得满意的效果。

3.2.14 解热镇痛药及抗炎药 吲哚美辛的吸收率7～8时最高，19～20时最低，而前列腺素酶在晚间活性较强，为使风湿、类风湿病患者易于接受，减少不良反应的发生，晚间宜酌情增量，早晨剂量宜小。

阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药大，在6时口服1.5g其体内消除速率慢，半衰期长，药效高。水杨酸钠尿排泄昼夜差异明显，7时服药所需排泄时间最长，19时服药后所需排泄时间最短，尿药排泄速率最快，药物在体内存留时间短。同时对胃肠道黏膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药阿司匹林、奈普生;由于进食可引起胃酸分泌增多，故制酸药亦需餐后2h嚼服，如铝碳酸镁和胃舒平。

3.2.15 其他药物 两餐之间是指餐前1.5h和餐后2h之间的时间。应按照药物的时辰药理学特性，选择最佳的服药时间，尽量间隔8h，如早上、下午、晚上3次给药，以达到平稳的血药浓度和可靠的药物疗效。餐后服用可使药物的生物利用度增加，如VitB2、苯妥英纳、氢氯噻嗪、螺内酯等。

4 总结与讨论

运用时辰药理学规范住院患者临床用药，医务人员(特别是临床药师)在指导住院患者治疗疾病的过程中起着重要的指导作用，这样患者才能正确选择最佳给药时间，安全、有效、合理、经济地用药，避免或减少药物毒副反应，减少服药剂量，降低药品费用，充分发挥药物的最佳疗效。

从住院患者开始，要不断提升患者时辰服药理的认识，提高患者用药依从性，不断扩大时辰治疗的人群，不仅患者个人受益，而且整个社会也会获得社会化效益。所有患者都应采取依时辰药理学服药，改变传统服药习惯，在一定程度上将会大大降低药品的费用。缓解医院看病难的问题，推进医疗改革进程，具有深远的社会意义和经济效益。人们对时辰药理学不断地认识，显然传统的均分给药方法将逐渐被时辰疗法所替代是必然的趋势。

［1］黄巧彩，何伟珍.时辰药理学与最佳给药时间［J］.海峡药学，2007，19(5).

［2］杨淑敏，齐宏亮.临床药师帮您选择最佳给药时间［J］.中国实用医药，2009(17).

［3］刘初阳，林楚华，汪珍秀.口服给药注意事项［J］.医药卫生导报，2007，13(1):58-60.

［4］李邀偙.简议时辰药理学对给药时间的指导［J］.海峡药学，2011，23(7).

［5］赵秋玲.抗肿瘤药物的时辰药理学进展［J］.海峡药学，2012，24(10).

［6］时玉峥，刘炘锐，石志兴.清晨高血压的发病机制及处理［J］.现代中西医结合杂志，2010，19(28).

［7］钟小伟.时辰药理学在口服降糖药中的应用［J］.淮海医药，2010，28(6).

［8］杨淑敏，齐宏亮.临床药师帮您选择最佳给药时间［J］.中国实用医药，2009，4(17).