间质治疗在Her-2阳性进展期乳腺癌治疗中的应用研究

高登鹏 张霄程 陈 雷 王 相

（廊坊市人民医院 ，河北 廊坊 065000）

间质治疗在Her-2阳性进展期乳腺癌治疗中的应用研究

高登鹏 张霄程 陈 雷 王 相

（廊坊市人民医院 ，河北 廊坊 065000）

间质化疗；Her-2阳性；进展期乳腺癌

间质治疗是将术中间质化疗和术后静脉化疗相结合，通过将抗癌药物制备成具有缓释作用的给药系统并置入肿瘤组织、瘤周组织的间质、肿瘤切除后的瘤床，结合静脉输注化疗药物，达到局部组织化疗药物持续、高效的药物浓度，提高患者生存质量及预后的综合治疗方案，2007年1月至2011年1月河北省廊坊市人民医院一共收治进展期Her-2阳性乳腺癌患者191例，其中104例Her-2阳性进展期乳腺癌病例采用间质治疗模式（手术治疗+常规化疗+间质化疗）进行连续临床观察，间质化疗采用氟尿嘧啶缓释剂（氟尿嘧啶为有效成分），取得良好效果，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

研究对象分间质治疗组和常规化疗组。间质治疗组患者筛选2007年1月至2011年1月廊坊市人民医院普通外科经乳腺钼靶检查及活检定性诊断为进展期乳腺癌，经乳腺癌根治术后病理回报Her-2阳性人群为研究对象。间质治疗组共计104例，常规化疗组为87例。患者年龄45～79岁（平均44.5岁），其中Ⅰ期31例、Ⅱ期109例、Ⅲ期49例，乳腺癌标本存档蜡块191例。其中淋巴结转移癌蜡块36例，用中性福尔马林固定及常规包埋。病理分型和组织分级，按WHO分类标准进行分型：非特异性浸润性导管癌103例，浸润性小叶癌81例，黏液癌2例，髓样癌3例及管状癌2例。所有患者均为初始进展期患者，术前一般状态较好，术前经针吸活检病理及乳腺钼靶检查确诊，术后经术后病理回报为Her-2阳性。行彩超、胸片、核素扫描已排除远处器官。

1.2 方法

所有患者均行手术治疗+常规化疗，其中Ⅱ期、Ⅲ期患者行乳腺癌根治手术治疗+常规化疗，Ⅰ期行保留乳房的乳腺癌切除术+常规化疗；间质治疗组加用术中间质化疗，术中切除癌肿标本及腋窝淋巴结清扫后置入氟尿嘧啶缓释剂于胸大肌与胸小肌之间、腋窝腔内，用量为300mg/m2，术后2周行AC序惯T辅助化疗，方案：阿霉素60mg/m2联合环磷酰胺600mg/m2，3周为1个周期，共4个周期，序贯紫杉醇175mg/m2，3周为1个周期，共4个周期。常规组无间质化疗，余治疗相同。

1.3 疗效评估

对患者分别观察2年局部复发率（LR），2年无病生存率（DFS）%及总生存率指标（OS）%，主要终点指标为无病生存率，次要终点指标为总生存率。

2 结 果

至2011年1月间质化疗组最终纳入104例Her-2过表达患者，至2012年1月间质治疗组局部复发1例，常规化疗组局部复发6例，共计录复发、复发后死亡事件7例，间质治疗组2年无病生存率（DFS）为91.6%，比常规化疗组2年无病生存率（DFS）高15.1%。间质治疗组2年总生存率（OS）为94.6%，较常规化疗组OS高11.5%。log-rank检验结果显示两组在临床效果方面有显著差异性（P＜0.05）。

3 讨 论

有研究表明，原发肿瘤病灶切除后24H内残留癌细胞即可被激活并发生肿瘤生物学行为改变，呈现加速增殖的态势，1周后即可增长为肉眼可见的肿瘤病灶，术后早期残留癌细胞增殖活跃，对化疗药物最敏感，是进行化疗的最佳时间窗，Her-2阳性乳腺癌也适用此规律，因此术后即开始化疗能取得较好治疗效果[1,2]。乳腺癌间质治疗是在术中切除肿瘤病灶后即将有缓释作用的化疗药物植入肿瘤组织、瘤周组织的间质、肿瘤切除后的瘤床，达到了术后第一时间即开始化疗、局部组织化疗药物高浓度、化疗药物释放时间覆盖癌细胞全程生长周期等特点。

间质治疗是将术中间质化疗和术后静脉化疗相结合，通过将抗癌药物制备成具有缓释作用的给药系统并置入肿瘤组织、瘤周组织的间质、肿瘤切除后的瘤床，结合静脉输注化疗药物，达到局部组织化疗药物持续、高效的药物浓度，提高患者生存质量及预后的综合治疗方案，缓释试剂的有效成分5-FU（5-氟尿嘧啶）是细胞周期特异性药物胸苷酸合成酶抑制剂，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症，常规静脉注射5-Fu后血浆药物半衰期仅10～20min，药物与癌细胞接触时间过短，抑制增殖期细胞的作用有限，但间质化疗是通过特有的高分子骨架及膜层技术来控制释放氟尿嘧啶，化疗疗效主要取决于肿瘤部位药物浓度与作用时间的乘积，药物释放后的半衰期时间长达189h，足以覆盖癌细胞整个生长周期，氟尿嘧啶植入剂以长时间持续和局部高浓度的作用方式杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤极易复发、转移部位的药物浓度，减少肿瘤局部复发进而改善乳腺癌的预后[3]，静脉化疗方案则对远处转移病灶发挥作用，在经济因素作为就医附加条件下为Her-2阳性乳腺癌患者提供了更多选择治疗方案。

Her-2阳性和乳腺癌局部复发是影响乳腺癌预后的主要影响因素，中国《乳腺癌临床实践指南》已将Her-2阳性作为评定乳腺癌预后的指标之一，并指导临床治疗方案的制定，Her-2阳性乳腺癌占乳腺癌总数的25%，Her-2阳性乳腺癌在临床上表现为生存率较低，肿瘤恶性程度增强，进展迅速，化疗缓解期短，对三苯氧胺和多种化疗药物耐药，对蒽环类、紫杉类药物相对较敏感等特点，Her-2阳性乳腺癌的确诊患者中，约有10%选择了目前国际普遍推行的‘金标准’—把赫赛汀（曲妥珠单抗）作为HER-2阳性乳腺癌的基础治疗。如此低的应用率与赫赛汀价格昂贵、仅在一线大城市三甲医院临床应用有直接关系，同时赫赛汀适用范围为Her-2阳性的转移性乳腺癌。对于Her-2阳性无远处器官及淋巴转移的乳腺癌患者尚无金标准化疗方案，本次试验所入选患者均采用乳腺癌根治加术后化疗的治疗方案，间质化疗组术中加用氟尿嘧啶缓释剂于肿瘤残腔、瘤周组织间质及淋巴结可能转移的部位，对局部组织提供持续稳定的化疗药物浓度和作用时间，两组相比较而言，间质化疗组2年无病生存率及总生存率明显提高，局部复发率下降明显。NSABP B-31研究、NCCTG N9831研究结果显示，Her-2阳性乳腺癌采用根治手术，术后行AC序惯T辅助化疗后联合曲妥珠单抗治疗后，3年无病生存率（DFS）为87.1%，3年总生存率（OS）为94.3%[4]，本次实验间质化疗组2年无病生存率及总生存率虽需进一步延长观察期，但整体治疗效果较理想。

综上所述，间质治疗应用于Her-2阳性乳腺癌病例，提高了患者近期无病生存率，改善了总生存率，降低了乳腺癌原位复发率，并进而改善了此类患者的临床结局，也为Her-2阳性乳腺癌治疗开辟新思路，但其远期疗效尚无数据支持，仍需大宗病例报道支持及进一步延长观察期，同时应根据患者经济条件及就医地域差异来选择不同的治疗方案以提高Her-2阳性乳腺癌患者的临床疗效。

[1] Gunduz N,Fisher B,Saffer BA.Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor [J].Cancer Res,1979,39(11): 3891-3895.

[2] 阵军,伊浩然,林言箴.腹腔化疗对胃癌细胞腹腔种植的影响[J].肿瘤,1998,18(4):264.

[3] 林海晨,仵明宪.乳腺癌术中应用缓释剂近期疗效观察[J].山东医药,2008,48(43):47-48.

[4] 王永胜,林思园.曲妥珠单抗联合辅助化疗用于HER-2阳性可手术乳腺癌的评价[J].循证医学,2010,4(10):2.

R737.9

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1671-8194（2013）27-0191-02