异位妊娠药物保守治疗及研究进展

彭 莉何 立

（1 三峡大学第一临床学院宜昌市中心人民医院，湖北 宜昌 443003；2 武汉大学基础医学院，湖北 武汉 430074）

异位妊娠药物保守治疗及研究进展

彭 莉1何 立2

（1 三峡大学第一临床学院宜昌市中心人民医院，湖北 宜昌 443003；2 武汉大学基础医学院，湖北 武汉 430074）

随着阴道彩超在临床的广泛应用，使异位妊娠早期诊断率得到了明显的提高。近十余年来，异位妊娠药物保守治疗开展中越来越多的未破裂异位妊娠患者提出要求药物保守治疗，出现了以甲氨蝶呤为主，中药及米非司酮等药物为辅助治疗的多种保守治疗方案。扩大了保守治疗人群的范围，提高了异位妊娠药物保守治疗的成功率。

异位妊娠；药物保守治疗

受精卵在子宫体腔以外着床称为异位妊娠，习称宫外孕。发病原因考虑为输卵管的炎症导致，其次考虑输卵管的手术及先天性发育不良或功能异常[1]。异位妊娠给未生育患者带来极大的身心痛苦，给已育患者带来疾病烦恼，异位妊娠的保守治疗具有较多的优点，如治疗费用低，无创伤，痛苦小，心理影响较小，无手术瘢痕。在临床得到广泛应用[2]。

1 概 况

近十年异位妊娠的发病率逐年升高，且相当一部分为未育患者，对治疗的效果及后续生育能力影响期待较高，希望用创伤最小，对生育影响最小的治疗方案，社会影响因素在于部分异位妊娠保守治疗的成功，给这些患者带来更大的期望及信心[3]。

1982年Tanaka首次报道用甲氨蝶呤治疗一例输卵管间质部妊娠成功。1993年Stoven等报道用甲氨蝶呤（50mg/m2）单次肌内注射治疗异位妊娠120例安全有效，除1例在治疗第4天有恶心、呕吐外，其他患者未出现任何毒副作用。国内20世纪90年代亦开始行宫外孕化学药物治疗的临床研究，2002年在乐杰主编的教材《妇产科学》第五版正式提出异位妊娠的化学药物治疗适应证，初步定于B超提示附件包块直径＜3cm，血HCG＜2000IU/mL。2008年《妇产科学》教材第七版修改为：①无药物治疗的禁忌证；②输卵管妊娠未发生破裂及流产；③输卵管妊娠包块直径＜4cm；④血β-HCG＜2000U/L；⑤无明显内出血[1]。

收集国内外多方面的文献报道，应广大患者要求，部分包块直径＞3cm，及血HCG＞2000IU/mL＜5000IU/mL的异位妊娠患者进行了宫外孕的保守治疗，且有一定成功率，国内外还有大量文献报道了用异位妊娠药物保守治疗方面不同用药方法的不同结果，如甲氨蝶呤不同给药方法的结果比较，甲氨蝶呤联合米非司酮或甲氨蝶呤联合中药治疗异位妊娠，氟尿嘧啶静脉给药等，甲氨蝶呤、高渗葡萄糖及氯化钾、前列腺素等在异位妊娠中局部注射治疗等多种治疗方案的研究，均取得了进一步的成效[4-6]。

2 药物及药理机制

主要的化学药物常用甲氨蝶呤，是抗叶酸类肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制滋养细胞的生长与繁殖，在异位妊娠治疗中它选择性地作用于DNA合成期（即S期），胚胎早期尤其在8周内为高分化期，滋养叶细胞增生活跃，器官逐渐分化形成， 为药物高度敏感期，滋养叶细胞及胎儿神经系统，心脏发育严重受损以致难以生存，从而胚胎死亡，机化，吸收从而达到治愈的目的[7-9]。

米非司酮用于异位妊娠也有报道，米非司酮结构类似于孕酮，是属孕激素拮抗剂，可与内源性孕酮竞争结合受体，产生抗孕酮作用，使绒毛发生变性、坏死。五氟尿嘧啶是滋养细胞极为敏感的药物，主要影响滋养细胞的DNA的生物合成，导致细胞损伤和死亡，在细胞周期中主要作用于S期，但对其他各期亦有一定的作用，对G1/S边界有延缓作用[10-14]。高渗葡萄糖能使胚胎组织细胞发生变性、脱水，促进输卵管内妊娠物的吸收以及排出体外，主要用于输卵管局部治疗。

3 用药方法

可全身或局部用药，甲氨蝶呤治疗肿瘤的药理学研究发现，单用甲氨蝶呤全身给药，患者最大耐受量为80～90mg/m2，无需四氢叶酸解毒。

3.1 全身用药

治疗的方法有口服、静脉注射、肌内注射等，主要是以甲氨蝶呤单次给药或连续给药为主，亦有米非司酮与甲氨蝶呤联合治疗、或甲氨蝶呤联合中药治疗，或单用米非司酮治疗异位妊娠，临床上常用的甲氨蝶呤有2种用法：肌内注射和静脉注射，静脉注射代谢快，24h以原形从尿液中排出，肌内给药效果持久，分单次给药和多次给药，单次给药的剂量为50mg/平方米或1mg/千克体质量，可重复给药，多次给药剂量为0.4mg/（kg·d），肌内注射，5d为1个疗程[15-18]。适用范围为：①无药物治疗的禁忌证；②输卵管妊娠未发生破裂及流产；③输卵管妊娠包块直径＜4cm；④血β-HCG＜2000U/L，⑤无明显内出血[1]。在适用范围内用药效果显著，但超出该适用范围的疗效欠佳，文献报道有甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠，对孕酮＞31.7nmol/L患者疗效显著，对孕酮浓度＜31.7nmol/L时，与甲氨蝶呤单药治疗两组疗效无统计学差异[19]。

有少量文献报道有针对血5000U/L＞β-HCG＞2000U/L异位妊娠患者全身用药用单次剂量为100mg肌内注射，或用五氟尿嘧啶10mg/kg，静脉滴注7d，疗效可达70%以上，但治疗中的毒副作用明显＞50mg/m2的常用剂量[20]。

在异位妊娠药物治疗中，不少的文献提到中西药联合治疗，主要是在HCG＜2000mIU/L范围的患者用甲氨蝶呤联合中药治疗或米非司酮联合中药治疗，中药成分多为杀胚化瘀方。

3.2 局部注射

在腹腔镜或超声引导下，将药物直接注射至异位妊娠局部，常用药物有甲氨蝶呤、前列腺素、高渗葡萄糖、氯化钾等，这种治疗对患者选择要求较高，针对异位妊娠孕囊未破裂者，临床用药一般常规选择甲氨蝶呤，先在超声引导孕囊吸出，或腹腔镜下将输卵管切开取胚，再注射甲氨蝶呤入囊腔，其效果较为肯定，常用的局部注射的剂量为20mg/次，也有文献报道用剂量为50mg/次，国外极少量文献报道用前列腺素局部注射，注射后患者出现腹痛等局部症状者较多，氯化钾仅用于成形胎儿的心内注射，其中国内及国外文献报道高渗葡萄糖局部注射治疗的成功率及再次妊娠率明显较其他药物高，副作用不明显，具有一定的可比性，近年来也有国内学者报道高渗葡萄糖在腹腔镜保留输卵管局部注射预防持续性宫外孕[21-23]。局部注射对设备要求较高，对于基层医院设备有限者不大适用。

4 结 语

异位妊娠药物治疗为宫外孕有效的治疗手段，避免了因手术治疗带来的创伤及痛苦瘢痕等，药物治疗的成功保全了患者生育功能，与手术相比，具有很大的优越性。异位妊娠用目前的治疗方案效果十分有限，希望通过进一步研究，以进一步改善药物保守治疗的效果，以致最终通过药物治疗能够完全治愈大部分未破裂型异位妊娠[24,25]。

[1] 乐杰.妇产科学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2008.

[2] 向阳.宋鸿钊滋养细胞肿瘤学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2011.

[3] 崔健,于翠革,陈丽宏.氨甲喋吟治疗异位妊娠20例[J].陕西医学杂志,1999,28(9):55.

[4] 舒静,金辉.未破裂宫外孕的保守治疗[J].国外医学妇幼保健分册,1996,7(3):230.

[5] 刘珠凤,郎景和,黄荣丽,等.氨甲喋呤单次肌内注射治疗异位妊娠[J].中华妇产科杂志,1996,34(8):56.

[6] 王文慧,罗新.异位妊娠保守治疗的必要性和可行性[J].实用妇科与产科杂志,2006,22(4):194.

[7] 胡丽娜,王登凤.异位妊娠的药物治疗[M].实用妇科与产科杂志, 2006,22(4):195.

[8] 刘嘉琦.甲氨蝶呤不同给药方式治疗异位妊娠的疗效观察[J].中国实用妇科与产科杂志,2004,20(3):181.

[9] 江庆霖,刘德顺,周辉.甲氨喋呤联合米非司酮或中药治疗异位妊娠的疗效观察[J].实用妇产科杂志,2006,22(4):214.

[10] 王爱芬,杨伟文.异位妊娠保守治疗138例分析[J].实用妇产科杂志,2006,22(8):489-491.

[11] 王娟,许少群,吴素芳,等.MTX联合米非司酮保守治疗异位妊娠68例[J].中华全科医学,2012,10(3):396-398.

[12] 王莉,韩改风,陈雪红,等.肌肉注射氨甲蝶呤治疗异位妊娠的观察[J].山西医药杂志,1997,26(2):115-116.

[13] 彭凌湘异位妊娠保守治疗三种方法比较(附97例分析)广西医学,1997,19(5):752-754.

[14] 刘旭如,吴效科.大剂量氨甲蝶呤治疗异位妊娠失败1例[J].医学研究生学报,1998,11(2):181-182.

[15] 谭鹰.甲氨蝶呤不同途径单次用药治疗异位妊娠效果观察[J].广东医学,2000,21(7):606-607.

[16] Shalev E,Peleg D,Bustan M,et al.Limited role for intratubal met-hotrexate treatment of ectopic pregnancy[J].Fertil Steril,1995,63 (1):20-24.

[17] Rausch ME,Sammel MD,Takacs P,et al.Development of a multiple maker test for ectopic pregnancy[J].Obstet Gynecol,2011,117(3): 573-582.

[18] Shalev E,Peleg D,Tsabari A,et al.Spontaneous resolution of ectopic tubal pregnancy:natural history[J].Fertil Steril,1995,63(1):15-19.

[19] Prapas J,Prapas N,Prapa S,et al.Papanikolaou N Conservative treatment of ectopic pregnancy with intramuscular administration of methotrexate(MTX/CV)[J].Acta Eur Fertil,1992,23(1):25-28.

[20] Westaby DT,Wu O,Duncan C,et al. Horne AW Has increased clinical experience with methotrexate reduced the direct costs of medical management of ectopic pregnancy compared to surgery? [J].BMC Pregn Childbirth,2012,12(1):98.

[21] Casikar I,Lu C,Reid S,et al.Methotrexate vs placebo in early tubal ectopic pregnancy:a multi- centre double-blind randomised trial [J].Rev Recent Clin Trials,2012,7(3):238-243.

[22] Stovall TG,Ling FW,Gray LA.Single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy[J].Obstet Gynecol,1991,77(5):754-757.

[23] Stovall TG,Ling FW,Gray LA,et al.Methotrexate treatment of unruptured ectopic pregnancy:a report of 100 cases[J].Obstet Gynecol,1991,77(5):749-753.

[24] Stovall TG,Ling FW.Ectopic pregnancy.Diagnostic and therapeutic algorithms minimizing surgical intervention[J].J Reprod Med,1993, 38(10):807-812.

[25] Fernandez H,Pauthier S,Doumerc S,et al.Ultrasound-guided injection of methotrexate versus laparoscopic salpingotomy in ectopic pregnancy[J].Fertil Steril,1995,63(1):25-29.

R714.22

A

1671-8194（2013）27-0042-03