腺苷蛋氨酸联合异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效分析

赵淑芳 解占峰 孙彦峰 孟利军

腺苷蛋氨酸联合异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效分析

赵淑芳 解占峰 孙彦峰 孟利军

目的 观察腺苷蛋氨酸联合异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病的疗效。方法将58例药物性胆汁淤积性肝病随机分为治疗组和对照组，均予综合保肝治疗，同时应用异甘草酸镁，治疗组加用腺苷蛋氨酸治疗，两组疗程均为4周。结果治疗组与对照组总有效率比较和显效率比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA均低于对照组(P＜0.05)，且治疗组血清总胆红素、胆汁酸恢复显著优于对照组(P＜0.01)。结论腺苷蛋氨酸联合异甘草酸镁可快速、安全、有效地治疗药物性胆汁淤积性肝病。

腺苷蛋氨酸;异甘草酸镁;药物性胆汁淤积性肝病

药物性肝病是由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。随着各新药的广泛应用以及多种药物联合应用的增多，药物性肝病的发病率逐年增加，其中药物性胆汁淤积性肝病黄疸迁延，在停用损肝药物后黄疸仍可持续数月甚至1年以上，少数病例甚至可发展为继发性胆汁性肝硬化［1］。我们应用腺苷蛋氨酸联合异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病，现将疗效对比分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2008年6月至2011年10月收治的药物性胆汁淤积性肝病住院患者58例，其中抗结核药所致15例，肿瘤化学治疗药13例，非甾体消炎药10例，抗生素8例，中草药7例，降血糖药2例，抗惊厥及抗抑郁药2例，抗甲状腺药1例。随机分为两组，治疗组30例，男14例，女16例，平均年龄(49±12)岁，对照组28例，男15例，女13例，平均年龄(50±14)岁。两组在年龄、性别、临床症状及肝功能检查方面均无统计学差异。

1.2 诊断标准 按照Maria药物性肝损害的(1997年)诊断标准［2］，58例患者均符合药物性肝损害的诊断，并在此基础上符合Za-kim分类标准［3］，碱性磷酸酶(ALP)高于2倍正常值上限，即ALP＞2 uLN或R值(R为ALT/ULN与ALP/ULN的比值)≤2。

1.3 治疗方法 所有患者一经确诊，立即停用损伤肝脏的药物，给予卧床休息，低脂饮食，静脉应用维生素、肌苷、还原型谷胱甘肽保肝治疗，治疗组加用腺苷蛋氨酸(思美泰雅培制药批号:39 S168E03)1000 mg加入10%葡萄糖250 ml静脉滴注，1次/d，异甘草酸镁(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20051942)100 mg，加入10%萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d;对照组应用异甘草酸镁(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20051942)100 mg，加入10%萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d;疗程均为4周。4周后评价疗效。

1.4 观察内容 治疗前后观察临床症状(纳差、乏力、恶心、呕吐、厌油、腹痛、腹胀、尿黄、皮肤及巩膜黄染等)和抽血测定肝功能(ALT、TBIL、ALP、GGT、TBA)变化情况，同时观察药物可能发生的不良反应。

1.5 疗效评定 显效:临床症状完全消失或明显改善，ALT、TBIL、ALP、GGT、TBA降至正常;有效:临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降＞50%，并低于正常值上限2倍以下;无效:症状和体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学方法 应用SPSS 12.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能变化 治疗组治疗后ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA改善情况优于对照组(P＜0.05或P＜0.0l，见表1)。

2.2 疗效比较 治疗组总有效率为90.0%，对照组为67.9%，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.38，P＜0.05)，并且两组的显效率比较更差异有统计学意义(χ2=6.62，P＜0.01，见表2)。

表1 两组患者治疗前后肝功能比较(±s)

表1 两组患者治疗前后肝功能比较(±s)

注:两组治疗前后比较TBIL t=2.89，P＜0.01;GGT t=2.05，P＜0.05;ALP t=1.96，P＜0.05;TBA t=2.69，P＜0.01

分组 例数 ALT(U/L) TBIL(umol/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TBA(umol/L)治疗组 30例 治疗前 536.6±202.7 186.9±84.0 451.3±82.3 252.3±132.6 132.6±80.1治疗后 61.3±25.1 40.3±23.5 93.9±53.2 89.4±65.3 36.1±20.4对照组 28例 治疗前 528.3±224.6 189.1±76.2 449.7±79.8 248.7±130.3 129.7±83.2治疗后 89.4±48.9 120.6±58.9 170.6±63.1 162.7±86.379.6±59.8

表2 两组患者治疗后临床疗效比较(例，%)

2.3 显效平均时间比较 治疗组(8.6±6.1)d，对照组为(23.4±8.1)d，治疗组显效所需时间明显短于对照组(t= l0.15，P＜0.01)。

2.4 不良反应 对照组有2例患者出现头晕、头痛，减慢滴注速度，都能在2 h后缓解。1例出现低钾并轻度水肿，对症治疗后好转。

3 讨论

随着临床用药种类的增多，可引起药物性肝损害的药物也越来越多，占所有药物损害病例的10%～15%［4］。可引起药物性肝损害的药物主要有抗结核药、肿瘤化学治疗药、解热镇痛抗炎药、镇静催眠药、抗寄生虫药以及某些抗菌药和激素类药物等。药物引起的肝损害可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型，其中大约20% ～25%为胆汁淤积型［5］，临床上以黄疸、皮肤瘙痒、血清碱性磷酸酶升高为主要特征，也有患者类似急性胆道梗阻的表现，出现急性腹痛和发热。

药物性肝损害时，腺苷蛋氨酸出现代谢异常，肝脏合成和供应减少，转甲基化作用和转巯基作用障碍，引起肝细胞膜流动性下降，胆汁分泌减少，造成经胆汁排泄的物质在血液中积聚，临床表现一系列综合征及肝功能异常。腺苷蛋氨酸作为人体细胞最主要的甲基供体，在磷脂合成中起重要作用，通过使细胞质膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，有利于胆汁的排泄，而且通过转巯基作用促进解毒过程巯化物的合成，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能;腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽合成和运转过程中的依赖性物质，对于谷胱甘肽的稳定起着重要的作用，从而提高肝细胞的解毒功能，只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在在正常范围内，就有助于改善肝内胆红素代谢，缓解胆汁淤积，减轻患者黄疸及肝功能损害［6］;腺苷蛋氨酸能明显增强细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性进而改善肝细胞功能，促进胆汁分泌和流动，预防胆汁淤积的发生;另外，肿瘤坏死因子(TNF)与肝细胞坏死有密切关系，腺苷蛋氨酸还可能抑制肿瘤坏死因子(TNF-a)的表达，从而降低血清TNF水平，减轻肝内胆汁淤积和细胞损害程度［7，8］。

异甘草酸镁是从天然植物甘草中提取的甘草酸，经过碱催化异构化后成盐精制而得，药理实验证明，异甘草酸镁对四氯化碳、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的血清ALT、AST升高有明显的降低作用，还能显著减轻D-氨基半乳糖对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤，异甘草酸镁具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用［9］，动物实验研究表明，异甘草酸镁(18a-异构体)较其天然异构体(18b型)甘草酸在保护肝细胞膜、抗炎、免疫调节等方面更为有效［10］。此外，异甘草酸镁还具有预防纤维化和类固醇样作用，它不仅可降低转氨酶，而且对肝组织损害也有改善作用。

腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害临床已有报道，联合异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病的报道尚不多见，通过本研究显示，应用腺苷蛋氨酸联合异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病30例，具有协同作用，总有效率90%，优于单独使用异甘草酸镁组，且显效率更有显著性差异;对临床症状的改善和降低ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA方面，也优于单独使用异甘草酸镁组，特别是血清TBIL、TBA恢复明显，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，且不良反应少。

本研究表明:早期联合应用腺苷蛋氨酸、异甘草酸镁治疗药物性胆汁淤积性肝病，可缩短病程，减少因此对肝脏造成的慢性持久性损害，二者联合使用用药安全，无明显毒性不良反应，值得临床推广。

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