实验室管理与风险防范

王 澜

（上海新亚药业有限公司新先锋制药厂，上海200137）

0 引言

新版GMP对药品的质量控制提出了更高的要求，新版GMP第十章“质量控制与质量保证”中第一节便是“质量控制实验室管理”，可见实验室管理在质量控制中的作用尤为重要。然而，全面质量管理要求质量管理活动贯穿于药品制造的始终，从原辅料供应商的审计到成品的最终质量评价、从成品的发运到出现紧急情况时的药品撤回、从生产过程的监控到企业的自检，质量管理活动无所不在。质量管理包括风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序。可以说，质量管理的职责已经融入到参与药品制造的各个部门所有员工的日常工作中，实验室管理便是其中的重要一环。

1 实验室是药品质量控制和质量保证的载体

药品的生产需要质量控制和质量保证，质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，质量控制是通过科学的分析手段，依据建立的实验室管理和各项检验规程，对生产过程的原辅料、包装材料、工艺用水、环境清洁、中间产品、成品等进行分析测试，通过数据对生产过程的质量状态作出符合性的判断。

实验室质量控制的职能一般包括取样、质量标准、检验过程及文件系统。实验室是质量控制活动的载体和核心。实验室是药品测试的重要场所，测试过程要依据试验的仪器、设备和相应的操作规程进行。由于操作结果直接影响人员对产品质量符合性及过程符合性的判断，因此实验室的风险控制是很重要的，主要包括人员、设备、原辅料和文件等因素。

2 实验室人员管理

实验室应具有足够数量的检验人员，且具有相关专业中专或高中以上的学历，接受过与检验操作相关的培训和考核，在检验中必须明确各自的职责。实验室还要拥有足够资质和实践经验的质量控制负责人，实验室管理者能力的高低决定一个实验室水平的高低。在某些特殊岗位的检验人员还应具有个人执业资格证书，操作人员必须持证上岗。检验报告签发人员应该具有相应的资质。实验室检验人员每年还需要进行GMP、标准操作规程以及相应的各种岗位的培训和考核，以不断地提高其专业技能和素质。

3 实验室设计

实验室的设计和安排应考虑到其用途，避免混淆与交叉污染而产生的风险，有足够的场所满足日常检验、存放物品、留样和稳定性考察样品的存放以及原始记录和批检验文件的保存。

实验室要有样品送检的接受与存储区域，理化试验、生物试验和动物试验的场所彼此分开。试剂、标准品和易制毒品都要按GMP的规定，有专门的区域存放，有专人管理，有使用记录和销毁记录。为防止交叉污染而产生的风险，无菌检验室、微生物限度检验室、阳性菌实验室都要求按规定分开。

实验室要设置专门的防震、防潮、防静电、避免干扰的仪器室，以保证仪器的正常使用，确保检验数据的准确性。化学分析所用的通毒室、毒气柜的通风度要符合要求，其风速在敞开时不得少于0.40 m/s。留样样品要按照药品存放的条件储存，储存区域要按药典的要求保证一定的温湿度。

4 原辅料的取样、检验

原辅料是生产药品的最基本材料，它的合格与否直接影响到产品的质量，所以保证原辅料的合格才能保证产品的合格。对原辅料的检验要从取样开始，如果取样操作不规范，一方面会造成取样不具备代表性，从而影响分析检验结果的可信度；另一方面可能会对物料产生污染，对药品质量构成威胁。因此，新版GMP中对取样程序有了明确的规定。为了防止取样污染而产生的风险，GMP对人员的培训要求、取样器具的清洁、取样容器和取样环境的要求都作了相关的规定。

所以，取样方案的制定应当科学、合理，以保证样品的代表性。然而，人员的正确操作、环境都是在制定取样方案时要考虑的，工作人员是否正确操作，与取样方案有直接关系，其为检验提供能代表总体的样本。对每批样品的取样量，方案上也要有相应的规定，如果采用抽取法取样，前提是物料要均一，如果物料不均一，是根本不可能采用抽取法的。

5 文件管理

实验室的文件管理涉及质量标准、标准管理规程、标准操作文件、原始记录、检验报告书、仪器设备使用记录、试剂配制、标准品使用记录、验证报告等。

5.1 质量标准、标准管理规程、标准操作文件

质量标准、标准管理规程、标准操作文件必须由具有相应资质的实验室管理人员按照GMP和药典的要求来进行编写和论证，然后由质量管理部门的负责人进行审核批准。

5.2 原始记录

原始记录应按照GMP要求，及时填写，内容真实，字迹清楚，不易擦除。药品的检验记录应当有原料、中间产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。记录中应包括产品或物料的名称、剂型、规格、批号、依据的质量标准和检验操作规程、所用的仪器和设备的编号、检验中所用试剂的配制编号、标准品的来源和批号、检验日期、检验人员和复核人员签名等。

5.3 实验室调查文件

制定处理OOS/OOT结果的管理程序，调查超标、超常结果出现的原因，以便采取合适的纠正和预防措施（CAPA），防止超标、超常结果情况的再次发生。

超常检验结果OOT（Out of Trend）是指，检验结果虽符合标准规定，但同此类药品历史上的检测结果不一致，或者说落在它通常变动的范围之外，但没有超出预期应符合的质量标准。OOT可以当作趋势预警，尽早采取措施，避免或减少OOS的发生，起到质量控制和风险防范的作用。

超标检验结果OOS（Out of Specification）是指，从一个规定实验过程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果。当2份平均测试样品检验结果一份合格而另一份不合格时，不得将其平均，也应该视为超标。

实验室的OOS/OOT调查，目的是确定超常、超标数据是否是由于实验室的差错引起，因此就必须认真分析OOS/OOT，并且应该遵照一个特定的程序进行结果的调查研究并决定将要采取的行动，目的是确定OOS/OOT结果是否有效，找出可能的原因和影响，防止超常、超标情况的再次发生。

在质检范围内当没有找到确切的原因，并且没有可知的样品错误能对OOS检测结果作出解释时，确定第1次测定结果是正确的，将OOS调查表完成签字上交。

6 检验方法的确认和验证

方法确认是分析操作中的一个必要程序。对于国家有检测、校准方法标准的项目，应按国家检测、校准的方法进行操作。对于国家没有检测、校准方法的项目，需收集国内外有关的方法，编制检测方法细则，经试验比较确认后方可使用。方法确认后，对实验室的检验方法都要求有相关的验证报告，GMP对方法的确认和验证也有相关的规定，以证明一定条件下的检验方法能达到实验目的，在实验分析过程中，一般需要进行验证的项目有鉴别试验、杂质的检查、含量测定、内毒素测定、无菌清洗量等。验证一般要达到表1的要求。

表1 验证项目要求

7 稳定性试验

药品稳定性试验是以科学的方法创造一个对批量药品的失效评测，其需要长时间稳定的温度、湿度环境和光照环境。对药品及新药的加速试验、长期试验、高湿试验，是对药品储藏和稳定性试验的最佳选择方案，以便确认药品的储存条件和保存时间。

因为稳定性数据是考察原料药、成品制剂在温度、湿度和光照随时间不同的情况下，药品理化指标的变化情况，以提供药品在不同运输和储存条件下药品质量的稳定性。正常情况下的稳定性考察每年至少一个批次，如遇生产出现重大变更或者发生重大偏差的批次也要列入考察。对不符合质量结果或者有异常趋势的药品进行分析和调查，必要时实施召回。

稳定性考察按照药典的要求进行，加速稳定性试验的条件一般为温度（40±2）℃，湿度70%～80%，取样时间0、1、2、3、6个月；长期稳定性试验的条件一般为温度（25±2）℃，湿度55%～65%，取样时间为0、3、6、9、12、18、24个月，以后每年1次，一直到药品有效期的最后一年。在此期间，如果首次发现检验结果超标或超常，应进行完整的调查和必要的复验，以得出明确的结论。但当此类问题以前曾经出现，而且已经明确得出调查结论时，则仅进行相应调查，若未查出任何问题或疑问，不需进行样品复验，在备注出原因后即可直接发送报告。

8 实验室设备管理

实验室仪器是测试产品及原辅料质量情况的基本工具，只有实验仪器设施的质量可靠，功能正常，使用正确，才能提供准确、可靠、真实的产品检测实验数据，也是控制实验室风险的关键部分之一。根据实验室的特点，以及GMP对检验设备的要求，精密仪器室主要的风险来自于仪器室的环境、布局以及不能执行既定的质量标准和操作规程。此外，由于仪器的维护、管理不当以及验证不全面等因素，也可能给检验结果造成影响。

实验室购置的设备需要进行验收和建档，然后由专业人士进行仪器的校验，以保证仪器的正常使用，对于那些灵敏度高、漂移率大、环境要求较为严格或使用较为频繁的仪器设备需考虑进行期间核查。通过期间核查，可以及时发现问题，及时采取维修维护等措施，以保证检测数据的准确性，防止风险的发生。

实验室的仪器、设备的管理，应根据其专业性的特点，实行专人负责保管。所有的实验室设备、化验仪器分配到人，其职责包括保管、使用、保养、维护、报修等各个环节。各种精密仪器应安装在不受环境干扰的比较安全的地方，或者专用仪器室内坚固的分析台上，并注意防震、防潮、防腐蚀、防静电等。

仪器使用人员必须经过适当的理论操作培训，每次使用都需要做好详尽的仪器使用记录，保证数据的可追溯性。

实验室在使用新标准、新方法时，对所用的仪器设备、环境条件、人员技术应予以确认，并提供相应的验证证明，以证明实验室能够正确使用该新标准进行检测。

9 实验室的安全管理

9.1 实验前的准备

实验前，不仅要对所用的实验装置及药品等进行认真的检查，还必须按照实验的要求做好充分的准备工作。为了避免在着火时受伤，实验室人员衣着必须尽量合适贴身，使之既不露出皮肤，又能灵活地进行操作。同时，实验时常常需要戴防护眼镜，必要时还应戴手套或防护面具。

9.2 做好预防措施

实验前，要了解清楚需要关闭的主要阀门、龙头、电气开关，灭火器或急救用的喷水器的位置及操作方法，清理好万一发生事故时退避的道路，明确急救方法等事项后，才能开始进行实验。

9.3 实验结束后的处理事宜

实验后的处理工作，亦属实验过程的组成部分。特别不可忽略回收溶剂、废液和废弃物等处理，否则会导致事故隐患的发生。

9.4 实验室的安全工作

实验室的安全工作主要落实如下：

（1）安全责任制、安全管理制度、安全操作规程；

（2）专兼职安全管理人员配备；

（3）安全教育培训情况；

（4）设备设施台帐及其维护、保养、定期检验情况；

（5）按安全标志及其使用导则规定，在有较大危险因素的作业场所和设备设施上，设置明显的安全警示标志；

（6）劳动防护用品配备情况，安全事故隐患排查制度的建立及执行情况；

（7）实验室重点监管危险化学品工艺情况，重点监管危险化学品品种情况。

10 结语

本文从实验室是药品质量控制和质量保证的载体入手，结合风险防范，从实验室人员管理、设计、原辅料的取样与检验、文件管理、检验方法的确认和验证、稳定性试验、设备管理、安全管理等几方面进行了探讨。目的是为了更好地贯彻与解读新版GMP第十章“质量控制与质量保证”中第一节“质量控制实验室管理”的内容，使实验室的管理与风险防范有序结合，更好地诠释全面质量管理要求质量管理活动贯穿于药品制造全过程的理念。