血清肿瘤标记物于卵巢癌早期诊断和监控中的应用

李国华 张玉琴

武警山西省总队医院，山西太原030006

卵巢癌是妇科疾病中常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率呈现上升的趋势，仅次于宫颈癌和子宫体癌[1]。其发病隐匿、病死率高，由于早期症状不明显，没有有效的早期诊断方法，70%的患者发现时已是Ⅲ期、Ⅳ期。研究表明，早期卵巢癌的5年存活期为90%，晚期卵巢癌的5年存活期为20%～30%[2]。因此早期确诊对卵巢癌的发展及转归具有重要的意义。随着技术的发展，肿瘤标记物已经在卵巢癌的诊断和监测中起到重要的作用，肿瘤标记物是反应肿瘤存在的化学物质，在肿瘤中的含量超过正常组织的含量或者仅存在与肿瘤组织中，用以了解肿瘤发生、分化的信号。寻找有效、便捷的肿瘤标志物可以提高卵巢癌的早期诊断。该综述旨在探究卵巢癌血清标志物，现总结如下。

1 CA125（糖类抗原 125）

CA125是一种高分子多聚糖蛋白，将人卵巢浆液性囊腺癌细胞接种于家鼠，与淋巴细胞杂交而成。现研究发现其存在于：苗勒管上皮，包括子宫内膜、输卵管、宫颈内膜；间皮细胞包括胸、腹膜及心包膜；苗勒管上皮及间皮细胞衍生物的肿瘤[3]。CA125是目前应用最为广泛的用于卵巢肿瘤的血清标志物，也是上皮性卵巢癌首选检测的指标。有学者[4]检测恶性卵巢肿瘤和良性之间的CA125水平时，发现血清CA125超过35U/mL作为阳性标准时，敏感度为83.1%，特异度为39.3%，说明CA125对于卵巢癌的良恶性判断具有一定准确性。当CA125水平高于100U/mL预后较差。但由于在子宫肌瘤、子宫内膜异位症及排卵期也会出现升高，出现假阳性，限制了CA125的应用。虽然具有一定的局限性，目前还是筛查早期卵巢癌的指标之一，与其他肿瘤标记物联合检测以提高早期卵巢癌的准确率。

2 HE4（人附睾蛋白4）

HE4是目前最具有临床应用前景价值的标记物，HE4和CA125是唯一的两个获得美国FDA认证的作为卵巢癌检测的标记物。HE4位于染色体20q12～13.1的HE4基因，在卵巢癌组织中高表达，而在正常组织中低表达或不表达。Huhtinen等[5]检测HE4在恶性卵巢肿瘤中敏感度达到92.9%，Moore等[6]检测HE4鉴别良恶性卵巢肿瘤的敏感度为90.8%，尤其对Ⅰ期卵巢癌的敏感度可达到45.9%，说明HE4对于早期卵巢癌的诊断具有明显作用。国外有研究表明，将HE4、CA125联合使用，可以显著提高早期卵巢癌诊断的准确性。Moore等学者根据HE4、CA125建立了预测卵巢癌风险的模型 （risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），并根据这个模型对早期卵巢癌进行有效诊断。Jacob等[7]检测不同妇科病变组织和正常组织，提出HE4最大的优势在于对早期卵巢癌、输卵管癌的诊断优于CA125。

3 B7-H4（B7 同源体 4）

B7-H4是B7家族(免疫球蛋白超家族)新成员，它在卵巢癌组织中的表达增加，在正常卵巢组织中不表达或者低表达，可作为早期卵巢癌的重要标记物。Simon等[8]研究发现根据B7-H4水平检测早期卵巢癌准确率为45%，当B7-H4、CA125联合检测时，准确率可达65%。在卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期B7-H4阳性率为48%、55%，高于单独采用CA125检测的31%。在研究早期卵巢癌的血清标记物时，B7-H4可作为单独检测和联合检测的指标之一。

4 LPA（人溶血磷脂酸）

LPA是一种脂类小分子，在细胞信号传导中起着重要作用。它由恶性卵巢癌上皮细胞产生，可刺激原发卵巢癌细胞生长和侵袭，并促进血管生长因子的表达而促进肿瘤组织生长。LPA是近年来作为卵巢癌早期监测的一个重要标记物。Wang等[9]学者采用RT-PCR检测LPA mRNA水平，发现早期卵巢癌细胞中LPA高表达。有学者[10]采用LPA、CA125单独或者联合检测早期卵巢癌，发现单独检测的敏感度分别为87.5%和79.2%，两者联合检测的敏感度为87.5%，证明LPA作为早期卵巢癌的标志物具有其可靠性。

5 OPN（骨桥蛋白）

OPN是骨基质中一种钙结合磷酸化糖蛋白，其具有抗凋亡作用，与肿瘤的生长、繁殖、转移相关，在卵巢癌组织中表达升高，因此可以作为卵巢癌的标记物。有学者[11]同时检测卵巢癌患者血清CA125和OPN，发现卵巢癌患者OPN水平显著提高，敏感度和特异度分别为为81.3%、54.7%，联合采用CA125、OPN检测，敏感度升高至93.8%，OPN作为肿瘤标志物为卵巢癌的早期诊断提供了一个新的方向，但其临床应用还需进一步证实。

6 miRNA（微小 RNA）

miRNA是一种单链小分子RNA，由具有发卡结构的单链RNA经过Dicer酶加工而成。研究发现，miRNA在前列腺癌、肺癌、转移性直肠癌等恶性肿瘤中高表达。相对于正常卵巢组织，miR-221、miR146b、miR200c、miR-200b 等表达上调，可以用于丰富早期卵巢癌的诊断手段。

7 人激肽释放酶家族（Hk家族）

Hk家族属丝氨酸蛋白酶亚家族，目前研究所知由Hk1～Hk 15组成，在卵巢癌血清标记物中研究较多的是Hk6和Hk10，国外研究[12]对比Hk6、Hk10与CA125检测的敏感度和特异度，发现Hk6、Hk10的敏感度低于CA125，但与CA125联合检测时可以显著提高敏感度和特异度。研究结果显示恶性卵巢肿瘤中Hk10的水平显著高于良性卵巢肿瘤、妇科良性疾病患者。Hk家族成员需要进一步研究用于拓宽卵巢癌早期诊断的方法。

8总结

卵巢癌是危害女性健康的几大疾病之一，虽然目前有很多肿瘤标记物可以用于早期卵巢癌的诊断，比CA125有更高的敏感度和特异度，但仍然具有一些问题。①这些肿瘤标记物虽然从研究数据上显示优于CA125，但还不能独立进行早期诊断；②可以提高早期卵巢癌的诊断率，如何配比各肿瘤标志物以提高准确率还需要大样本的临床研究；③这些指标用于无症状妇女的筛查时可能增加假阳性的结果，出现过度诊断。今后的研究应该集中于多种标志物联合检测以提高多高危人群的筛查，为早期卵巢癌的诊断提供较好的方法。

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