他汀类药物在心律失常领域研究进展

黄康勤

他汀类药物即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，自从20个世纪80年代开始，就已经成为临床上首选的调脂药物，并得到了广泛的应用。1979年最初发现并提取了洛伐他汀，1987年作为第1个他汀类药物获美国食品药物管理局(FDA)批准上市。此后，辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等他汀类新药不断被推出。随着作用机制研究的深入，其应用范围也在不断的扩大。

1 机制研究

他汀类药物可通过调脂作用降低心血管事件发生率。其阻滞胆固醇合成、治疗胆固醇血症的作用已被研究证实且得到了临床广泛应用。近年来，随着 4 s、LIPID、CARE、WOSCOPS等一系列大规模临床随机试验的深入开展，显示他汀类药物不仅能降低血脂水平，还有许多独立于调脂作用之外的生物学效应，即他汀类药物的“多效性”，其中抗心律失常作用更是热点之一。动物实验研究及临床研究显示他汀类药物预处理可明显降低心律失常的发生率，但其抗心律失常效应机制目前仍不明确。

他汀的抗心律失常效应是通过心脏的整体多效性机制实现的。已有的临床及实验证据显示，他汀类药物对继发性心房颤动和特发性心房颤动、缺血性心脏病并发室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用［1］。他汀类药物能减少心肌纤维化，影响心房肌的结构重构;通过改变心脏离子通道与载体，影响心房肌的心房电重构［2］。可以抑制细胞炎症因子如TNF-α产生，减少细胞炎症因子对心肌毒性作用，逆转心室重构即心肌肥厚和纤维化［3］。应用他汀类药物治疗6周，ACS患者血流依赖性血管舒张功能可显著改善，这与他汀类药物抑制氧化反应、增加内皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮的产生有关［4，5］。异常增大的跨壁复极离散度是急性心肌梗死后多种室性心律失常发生的主要基质，也是预测室性心律失常的重要指标［6］。阿托伐他汀逆转AMI后细胞电重构的可能性机制包括他汀的稳定斑块、改善内皮细胞功能、抑制血小板活性、抗炎抗氧化、改善左室功能、减少心肌梗死面积和无复流［7］等效应。这些作用可通过改变跨膜信号转导通路及离子通道的特性，影响通道蛋白的表达和合成［8］，改善心肌细胞电生理稳定性。

2 临床研究

通过对心律失常不同治疗手段的临床研究结果进行分析，表明他汀类药物能降低患者心律失常的发生率和复发率，进一步证实了其作用机制的多效性。

2.1 单纯他汀类药物治疗 2009年Thambidorai等［9］发表了一篇Meta分析，包括从1990～2006年间发表的14项关于他汀与心房颤动(AF)关系和5项关于他汀与实性心律失常(VA)关系的高质量随机对照试验。结果显示，他汀治疗后，AF发生的相对危险度(RR)为0.73［95%可信限(CI)0.62～0.86］，VA发生的 RR为0.64(95%CI0.44-0.94)。表明他汀可使患者AF和VA的发生率和复发率降低。朱云民等［10］将120例阵发性房颤患者随机分为应用胺碘酮(对照组)及胺碘酮加阿托伐他汀(治疗组)治疗，疗程1年。研究的结果显示，胺碘酮和阿托伐他汀联用，能够改善心房结构重塑和心房电重塑，从而显著提高预防阵发性房颤发作的效果。0zaydin等［11］的前瞻性随机研究表明:对Af持续时间48 h以上的患者，阿托伐他汀能明显降低Af复发的风险。Dernellis等［12］随访80例患有阵发性Af的患者6个月，发现阿托伐他汀治疗组的房颤发生率显著低于安慰剂组(P＜0.001)。

2.2 电复律后临床研究 梁海雁等［13］选择持续性房颤患者64例，经体外同步直流电复律转复后，随机分为胺碘酮组和他汀组(瑞舒伐他汀联用胺碘酮)。结果表明，他汀组维持心房颤动转复后窦性心律的作用优于单用胺碘酮，瑞舒伐他汀可通过抑制炎症因子C反应蛋白水平，预防心房颤动复发。Siu CW等［14］发现在复律前服用辛伐他汀及阿托伐他汀较对照组复律后复发率显著降低40%，表明他汀类药可有效降低孤立性房颤复律后的复发率。

2.3 ICD治疗后临床研究 Mitchell等［15］评价了他汀类药物在预防冠心病患者室性心动过速/心室颤动(VT/VF)复发方面的作用。所有患者随机接受抗心律失常药物治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗，研究结果显示，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡下降36%，心脏死亡减少39%，提示他汀类药物具有抗室性心律失常作用。Fonarow等［16］通过对654例冠心病植入ICD患者术后随访，结果表明他汀类药治疗室颤的风险比率为0.72(P=0.046)，提示他汀类药可显著降低冠心病ICD植入术后患者室颤及心脏猝死的风险。Bhavnani等［17］研究同样证实，在植入埋藏式复律除颤器的心律失常高危人群中，使用他汀类药物可明显降低Af或心房扑动等快速型心律失常的发作，同时减少电复律的次数。

2.4 PCI术治疗后临床研究 丁超等［18］首次ST抬高型AMI发病12 h内行直接PCI治疗的136例入院患者，按照术前是否长期服用他汀类药物(包括辛伐他汀、阿托伐他汀)分为他汀治疗组(40例)和非他汀治疗组(96例)，持续心电监测观察PCI术后2 h内再灌注心律失常的发生情况。结果他汀组9例发生再灌注心律失常，非他汀组70例发生再灌注心律失常。说明PCI术前应用他汀类药物可明显降低AMI患者再灌注心律失常的发生率，改善预后。杨培根等［19］对2009年9月至2011年6月住院行急诊PCI术治疗的ST段抬高性急性心肌梗死患者161例的研究结果表明，大剂量阿托伐他汀(80 mg)能减小ST段抬高性急性心肌梗死患者急诊PCI术后心室跨壁复极离散度，减少心律失常的发生率。

2.5 心脏外科手术后临床研究 ARMYDA-3试验是评价阿托伐他汀预防心脏外科术后心律失常的试验，其结果显示，接受心脏外科手术的患者在术前1周服用阿托伐他汀(40 mg/d)能显著降低体外循环支持下择期心脏手术患者术后30 d内心房颤动发生率，并缩短住院的时间［20］。Dotani等［21］报道了术前应用他汀类药物与冠状动脉搭桥(CABG)术后Af发生率的降低有显著的相关性。MARIN等［22］观察他汀类药物对冠状动脉搭桥术后心房颤动的预防作用，他汀类药物可使CABG后心房颤动的发生率降低(P=0.038)。Ozaydin等［23］观察了362例冠状动脉旁路移植术后的患者，发现术前予以他汀类药物治疗的患者，术后Af发生频率和持续时间都较对照组低(P分别为0.03和0.001)。

3 实验研究

王书娟等［24］应用结扎兔冠状动脉左前降支的方法建立急性心肌梗死动物模型，采用酶解的方法和全细胞膜片钳技术，研究阿托伐他汀预处理对兔AMI动物模型心室肌细胞电重构的逆转效应。结果表明，急性心肌梗死后1周兔梗死区心肌细胞ICa-L明显下降，阿托伐他汀预处理可减轻ICa-L的异常变化，逆转电重构，而不依赖于降血脂效应，可能为他汀类药物降低心律失常发生率的细胞学离子机制。丁超等［25］通过对兔急性心肌梗死后24 h心室肌细胞钠离子通道电流的研究，证实辛伐他汀预处理可减轻梗死区心肌细胞INa的异常变化，逆转电重构，可能为他汀类药物降低心律失常发生率的又一细胞学离子机制。王健等［26］利用快速心房起搏(ATP)建立慢性心房重构犬模型，干预组自ATP前5日始口服辛伐他汀一日10 mg。结果显示，起搏组、干预组犬心房肌细胞内游离钙离子浓度均较对照组显著增加，但干预组心房肌细胞内游离钙离子浓度显著低于起搏组。表明慢性心房重构犬心房肌细胞内存在钙超载，而辛伐他汀可有效抑制钙超载。Tang等［27］研究发现，他汀类能明显减少小鼠心肌细胞钾离子外流，促进心肌复极化，使延长的心肌细胞的动作电位发生改变，增强心肌细胞的自律性。他汀类可明显降低心衰小鼠的基线肾交感神经活性，提高压力感受性反射的敏感性，降低血浆去甲肾上腺素水平，还具有提高心脏对副交感神经的反应能力，促进副交感神经对心律的调节作用［28］。

他汀类药物被广泛应用于心血管领域，其预防心律失常发生作用已经得到了证实。鉴于心律失常发生机制的复杂性，他汀类药物在抗心律失常方面的机制仍不明确，有待于进一步深入开展研究。

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