药物性肝炎75例临床诊治分析

杨先建

肝脏作为人体最大的消化器官，是机体新陈代谢最活跃的器官。应用治疗剂量时，药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生的过敏反应会对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，这就是药物性肝损害，也称为药物性肝炎(DILI)。由于药物性肝炎表现多样，缺乏特异的实验室检查，所以在临床工作中极易出现漏诊和误诊。对我院近3年间收治的药物性肝炎进行回顾性分析，旨在提高对DILI的认识，以便于在临床工作中早诊断、早治疗，合理治疗，防止漏诊及误诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院消化内科自2009年10月至2012年10月期间收治的75例患者中，其中男48例，女27例，年龄5～67岁，平均年龄42.3岁。年龄＞60岁23例。

1.2 诊断方法、标准及分类 结合患者用药史、临床症状、血常规、肝功能、病毒标志物、肝脏超声等资料，75例患者均符合诊断标准［1］。按分类标准［2］，将药物性肝炎分 3 型:①肝细胞损伤型，即ALT＞2 uLN(正常上限)，此类型40例，(2)胆汁淤积型，即ALT＞2 uLN，ALT/AKP≤2，此类型15例，(3)混合型，即ALT和AKP均＞2 uLN，且ALT/AKP介于2～5之间，此类型20例。

2 结果

2.1 临床表现 所有患者均有不同程度的纳差、乏力、恶心、肝区不适，少部分患者伴有发热、黄疸、皮疹及淋巴结肿大，尤以老人和儿童表现较为突出。

2.2 导致药物性肝炎的药物 在所统计病例中，导致肝损害最常见的药物中，其中藏药为居之首，其次为抗结核药，解热镇痛药，激素药等，共计12大类50余种药物，其中中藏药(中药、藏药)26例(34.67%);抗结核药18例(24.00%);解热镇痛药9例(12.00%);抗感染药5例(6.67%);激素药4例(5.33%);抗肿瘤药3例(4.00%);其他10例(13.33%)。

2.3 用药致肝损害出现时间 不同药物及个体不同引起肝损害的时间有所差别。75例患者发病时间最短3 d，最长10个月，其中大部分病例在2周～2月之间。

2.4 治疗与预后 75例患者经诊断为药物性肝炎后立即停用致肝损害的药物，积极给予保肝，退黄，解毒，支持对症治疗。主要使用还原型谷胱甘肽，甘草酸制剂，门冬氨酸钾镁等保肝、护肝药物。75例患者经治疗7～21 d(平均住院11 d)，治愈52例，好转17例，自动出院(含转院、死亡)6例。

3 讨论

药物性肝损害分为可预测性和不可预测性两种。前者一般通过自由基或代谢中间产物导致细胞膜脂质过氧化，从而产生肝细胞损伤，常可预测，毒性与剂量成正比，自暴露于药物到出现肝损之间潜伏期通常较短，诊断相对较为容易。抗结核药属可预测性肝损害药。

大多数药物性肝损害系不可预测性，其发生机制可分为代谢特异体质和过敏特异体质两类。越来越多的证据表明，代谢特异体质与个体的CYP450遗传多态性密切相关。而过敏特异体质或免疫介导的药物性肝损害，通常是药物中间代谢物通过抗原递呈细胞(如树突状细胞)作用，经HLA-Ⅰ类抗原激活特异性细胞毒性T淋巴细胞从而导致肝细胞损伤，本类药物性肝损伤与剂量无关，不可预测，潜伏期不定，诊断较为困难。部分中藏药、抗感染药等属不可预测性肝损害药物。

中、藏药成为当下肝损伤的主要杀手，缘于人们在认识上存在误解。总认为中藏药安全，不良反应少，对身体损害小，运用中藏药的人越来越多。此类药物导致肝损害的比例相对较高。中药所制药物性肝炎的机制中以中毒性肝损害为主，中药中的生物碱，毒性植物蛋白等作用于CYP2E1引起脂质过氧化消耗谷胱甘肽，损伤了线粒体，或与组织DNA(RNA)酶和蛋白质结合引起细胞坏死和凋亡［3］。我院所处辖区位于川西高原北部，藏医倍受亲睐。近年来，大量藏医药资源的挖掘与利用，特别在藏区民间，个体医生私自配制藏药导致肝损害的情况时有发生。由于藏药除含植物药，动物药外，还含部分矿物质及重金属。由于民间大多遵从个人经验制作藏药，缺乏组分藏药研制过程中严格控制其有效性指标、安全性指标和稳定性指标［4］。

除中藏药导致肝损害外，不可忽视的还有抗结核药。此类药物多为可预测性肝损害药物。近年来，尤其服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、吡嗪酰胺按比例配制的组装药导致肝损害的比例有所上升。针对老人、儿童而言，剂量偏大，且未能密切监测肝功能，结果顾此失彼，导致药物性肝炎发生。特别是中老人，随着年龄的增大，生理功能逐渐减退，机体对药物的生物转化和排泄能力减弱，微粒体酶系统活性减低，肝血流减少等原因造成中老年的患病率增高。

治疗中立即停用肝损害药物，避免使用已知或可能导致肝损害的药物是关键。卧床休息，加强保肝、护肝治疗。治疗中较为常用的药物包括还原型谷胱甘肽，甘草酸制剂，门冬氨酸钾镁等。还原型谷胱甘肽除具有促进药物在2相反应中的生物特性外，同时由于还原型谷胱甘肽上的半胱氨酸含有活性的-SH基，可参与抗氧化等多重生化反应，促进药物代谢和炎症的恢复。在治疗过程中，还原型谷胱甘肽联合门冬氨酸钾镁治疗药物性肝炎较单一使用疗效更突出。我院根据文献［5］报道，采用联合用药使大部分患者住院时间明显缩短。

［1］Feidman M，Sleisenger MH，Scharschmidt BF.Sleisenger＆ Fordtran's gastro-intestinal and liver disease.北京:科学出版社，2001:1221-1253.

［2］Benehiou C.Criteria of drug-induced liver disorders report of an international consensus meeting.J Hepatol，1990，11:272-276.

［3］李钦民.药物性肝病发病机制的研究进展.实用肝病杂志，2005，8(2):124-125.

［4］王智森，高飞.组分藏药的构建与研究方法.世界科学技术:中医药现代化，2011，13(6):1009-1012.

［5］路秀萍.还原型谷胱甘肽联合门冬氨酸钾镁治疗药物性肝炎临床观察.中国现代药物应用，2012，6(2):72-73.