CRT优化与QRS波宽度的研究进展

刘可 郭涛

慢性充血性心力衰竭（CHF）是心肌收缩力绝对/相对↓、心排量绝对/相对↓、静脉系瘀血+动脉系缺血、全身组织代谢与功能障碍、引发一系列症状体征的临床征候群。由于扩张型心肌病和缺血性心肌病均难于消除病因且药物疗效欠佳，作为器质性心血管疾病的终末阶段，CHF的5年生存率低于恶性肿瘤。近10年来大量临床研究证明，心脏再同步化起搏治疗（CRT）不仅改善CHF患者生命质量而且延长患者生存期，CRT作为心室收缩失同步是关键机理的CHF患者的首选治疗在国内外迅速普及[1-2]。如CRT术后6个月心功回退≥1级或左室射血分数（LVEF）增幅≥20个百分点或净值≥45%或左室收缩末容积（LVESV）缩幅≥15%，判为CRT超应答[3-4]；如术后6个月NYHA分级未改善甚至恶化或患者死于心衰、需心脏移植或6分钟步行测距（6MWT）增幅<10%判为CRT无应答。不同个体间心脏收缩失同步程度、心肌瘢痕大小、起搏电极位置、起搏前后QRS波宽度、药物辅助和CRT系统优化等诸多因素差异，高达30%的患者可对CRT无应答[5]，降低CRT患者无应答率已成为制约CRT推广的关键。本文从QRS的视角改进CRT系统优化方法之可能与必要作如下综述。

1 QRS波宽度与CRT适应证

ESC[6]最新指南将下列情形推荐为CRT-P/D的IA类适应证：（1）NYHA III和非卧床IV、优化药物仍心衰，窦律，QRS> 120 ms，LBBB QRS波形，EF<35%，预计良好功能状态下生存>1年，减少心衰住院和死亡。（2）NYHA III和非卧床IV、优化药物仍心衰，窦律，QRS>150 ms，不考虑QRS波形，EF<35%，预计良好功能状态下生存>1年，减少心衰住院和死亡。（3）NYHA II级，优化药物仍心衰，窦律，QRS>130 ms，LBBB QRS波形，EF<30%，预计在良好功能状态下生存>1年，为减少心衰住院和死亡，偏向CRT-D。将下列情形推荐为CRT-P/D的II类适应证：（1）NYHA II、优化药物仍心衰，窦律，QRS>150 ms，不考虑QRS波形，EF<30%，预计在良好功能状态下生存>1年，为减少心衰住院和死亡，偏向CRT-D（IIaA）。（2）NYHA II～IV，已优化药物的永久AF患者，NYHA III和非卧床IV，QRS>120 ms，EF<35%，预计良好功能状态下生存大于1年，以下患者可考虑CRT-P/CRT-D减少心衰恶化（IIbC）：自身心室率慢需起搏、AVN消融致起搏依赖、休息心率<60 bpm，运动<90 bpm。（3）NYHA II～IV，有传统起搏适应证已优化药物的患者，预计良好功能状态下生存大于1年：其中NYHA III～IV，EF<35%，不论QRS波宽度，应考虑CRT减少心衰恶化风险（IIaC）；NYHA II，EF<35%，不论QRS波宽度，可考虑CRT减少心衰恶化风险（IIbC）。可见QRS波增宽是选择CRT疗法的关键指标。多项研究提示：（1）超声指标和临床终点事件指标证实，心衰患者的QRS波增宽是心室收缩失同步的标志并可被CRT纠正，术前QRS波越宽和/或术后QRS波变窄越明显，患者的获益越显著。（2）不伴QRS波增宽CHF患者经CRT治疗获益也有报道，原因可能是这些患者仍然存在心室机械收缩失同步，并且被CRT部分纠正。比如心脏兴奋-收缩藕联并非“全或无”，存在50 mm延迟，一旦延迟增加表现为电活动同步（QRS波不宽）而收缩失同步，起搏脉冲对心肌局部的刺激远强于自身扩布性兴奋，有可能减小这种兴奋-收缩藕联的延迟[7-10]。仅少数学者认为超声心动图指标优于单纯心电图测量，QRS波宽度正常不是CRT反指征[11]。美國俄克拉何馬大學Stavrakis博士等[12]2012年2月发表对5项研究共6501例CRT-P/D患者荟萃分析，CRT疗效似取决于QRS时限，QRS≥150 ms的不同严重程度心衰患者均显著获益于CRT（心衰死亡或再住院风险 =0.58、95% CI= 0.50～0.68，P<0.05），QRS<150 ms的患者无明显该变。虽然术前/术后QRS波宽度及其变化的意义存在争议，ESC仍在放宽左室舒张末内径（LVEDD）、相对性房室瓣返流（MR）、基线心律、超声失同步指标等其他入选条件的背景下，更加严格地规定：CRT适应人群是那些存在完全左束支阻滞且QRS波明显宽畸的CHF患者，足见QRS波宽度在CRT患者中举足轻重的地位。

2 QRS波宽度与CRT疗效

CRT借助多靶点起搏电极实现房室间、左右心室间、心室壁不同节段间心肌收缩时序“再同步化”，提高心肌收缩效率、减少房室瓣返流、增加左室舒张充盈时间（LVFT）、优化前/后负荷、降低肺毛压和LVESV、逆转心脏重构、改善神经体液调节、恢复生理性心率反应、防范起搏器综合征、辅助药物治疗，最终使心排量回升。判断CHF患者是否从CRT获益的方法包括临床症状、体征、再住院频度/时程、死亡及死因，6MWT、NYHA分级、生活质量及运动耐量评分，体表ECG的QRS波时限，超声心动图检测的心室收缩同步性、LVEDD、LVEF、左室舒张充盈时间等。部分荟萃分析认为CRT疗效与术前QRS时限无关[13-15]。COMPANION II及PATH-CHF II研究却显示CRT疗效与术前QRS波时限正相关[16-17]。国内1个涉及6项研究471例CRT患者的荟萃分析发现，术后QRS波时限较术前缩窄越多，临床表现和心功指标改善越明显，提示术后QRS波宽度可能是CRT疗效的重要独立预测因素[18]。

3 现行CRT系统优化方法的局限性

3.1 现行AVd优化方法 CRT系统优化力争QRS波最窄、房室顺序最佳、超声指标最佳、患者症状最轻、并发症最少。通常在术后3个月、患者静息状态、窦性节律下，借助程控仪、体表ECG和UCG进行。除基本起搏参数优化外，优化AVd和VVd是关键。先程控缩短AVd确保起搏刺激100%夺获双侧心室，然后“滴定式”增减VVd和AVd，以获得最佳血动学效应（LVEF、VTI、EA峰间距和峰值尽可能大，左室充盈时间尽可能长，LVEDD、MR尽可能小，左/右室同步性尽可能好、QRS波尽可能窄）的AVd和VVd为最优。（1）Ritter法[19]：超声观察二尖瓣口E、A频谱及MR，确保100%双室夺获前提下，取E、A峰间距最大且无A峰切尾现象、MR最少的AVd为最优。先程控一个较短的AV间期（AV1），测量QRS波起点到A波切尾现象终点之间的间期（QAl）；然后程控一个较长的AV问期值（AV2），其保证心室夺获，又能使二尖瓣在主动脉射血之前关闭，然后测量QRS波起点到非切尾A波终点之间的间期（QA2），计算公式：最佳AVd=AVl+[（AV2-AVl）-（Qal-QA2）]。因该法较繁琐，Ishikawa法[20]和Meluzin法[21]做了简化。（2）最长舒张期法：LVFT是二尖瓣E峰起始至A峰结束的时间，确保100%双室夺获前提下，将程控获得最大LVFT的AVd判为最佳。（3）最大主动脉瓣血流时间积分（VTI）法：确保100%双室夺获前提下，将程控获得最大VTI的AVd判为最佳。（4）VVd优化的特殊方法：Sogaard等[22]将左室壁分为16节段，借助DTI和TSI技术寻找室壁运动速度和时间协调性最好的VVd作为最佳VVd。Miracle[23]研究则寻找获得最小IVMD（室间隔与左室后壁收缩达峰时间差）和WMD（主、肺动脉口喷血前间期的差值）时的VVd为最优。这些方法均以确保100%双室夺获为前提。

总之，传统CRT系统优化须先设定偏短的AVd使起搏刺激完全夺获左/右心室，表现为“非真融合”/“非假融合”的起搏QRS波群，在此前提下追求超声检测获最大AVI、MVI和最少二尖瓣返流等评价指标。临床研究中还采用有创方法检测左室收缩时心腔内压力-容积曲线（P/V Loop），以获得环内面积最大的AVd为最优，但真实世界的随访过程难于重复。

3.2 现行CRT系统优化的局限性 （1）未充分考虑个体差异。心室除极和心室收缩均发生于特定时空，其时程受心肌代谢、前后负荷、神经体液调节，存在细微漂移，注定了患者自身的P-R间期和CRT的最优AVd都不是固定值而是某个范围。Riedlbauchova和Sawhney等[24-25]发现，最佳AVd和VVd是一个跨度达50 ms的范围。现行各种方法经验性设置的“最佳AVd”似有不妥，个体化设置最佳AVd和VVd可进一步改善患者生活质量。（2）未充分考虑动态变化。Dolmell等[26]对40例CRT患者9个月的随访发现，大多数CRT患者的最优AVd呈动态变化。现行借助超声的优化方法复杂、费时、昂贵，难于频繁实施和全套参数测定动态跟进。（3）未兼顾“房室结（AVN）优先”的原则。现行指南要求设置偏短的AVd以确保起搏刺激100%夺获左/右心室，废弃生理性起搏的“AVN优先”原则，双室起搏的偏心+偏心激动并不能完全仿真天然的心室“中心型激动”，有可能导致CRT患者的QRS波“缩窄”不明显甚至较术前增宽，而术前QRS波宽度和术后QRS波变窄程度均是预测患者对CRT有无应答的关键指标[27-29]。阻止心房激动经AVN下传参与激动心室，理论上将部分抵消CRT的益处，可能是部分CRT患者无应答的原因之一[30]。

总之，现行心脏超声指导下的CRT系统优化方法耗时、费力，不断涌现的超声指标尚无统一评判标准，难实现个体化和动态化，应用价值尚需更多循证资料支撑[31]。临床急需探索重复性好、高效安全、易学易用的CRT优化新方法。

4 双心室起搏兼顾“AVN优先”的巨大潜力

郭涛等2009年10月发表在中华医学英文版的研究报道了双室起搏兼顾AVN优先的初步探索[32]。44例接受CRT-P/D的CHF患者，先后给予双室起搏兼顾AVN优先和传统双室起搏两种CRT工作模式，尝试，探讨双室起搏刺激与AVN下传兴奋共同激动心室的“3腔4位点起搏”模式的可行性、有效性和安全性。随访结束兼顾模式的QRS波时限小于传统模式（P<0.0001）；平均AVd长于传统模式（P<0.0001）；明尼苏达生活质量评分、NYHA心功能分级、LVEF、AVI、6MWT等多项疗效指标优于传统模式（P=0.001）。提示双室起搏兼顾AVN优先无需复杂技术即可改善患者临床经过和部分心功评价指标。虽然这项探索性研究的结论需扩大样本、延长随访、采用全因死亡、心衰死亡、心衰再住院等硬终点进一步验证，但仍然强烈提示，术后患者的QRS波进一步变窄对提高CRT应答率意义重大。

4.1 双室起搏兼顾AVN优先提高CRT应答率的可能机制（1）多位点起搏增加心肌收缩力：正所谓“众人拾柴火焰高”，心室3位点起搏比传统CRT的双心室起搏更进一步缩短心室激动总时程，进一步消除心室收缩失同步，进一步提高心脏舒缩活动效率。（2）希氏束起搏使CRT更符合生理性：已知AAI起搏优于VVI和DDD，原因之一是位于希氏束周围、构成双侧流出道的心室壁最先收缩，形成物理强度增加的刚体，有利于广大心室肌群收缩泵血，传统右室尖起搏则相反，广大心室肌群收缩时流出道还处于松弛状态，等效于功能性室壁瘤。“3心腔4位点起搏”允许激动经AVN一希氏束下传，较传统双室起搏增加了生理性希氏束起搏位点可获得较窄QRS波，增加FS和LVEF，且避免直接行希氏束起搏存在的创伤、难度、并发症和费用等诸多问题。（3）不应期起搏发挥心肌收缩性整合（CCM）作用：双室起搏兼顾AVN优先势必造成部分心肌在起搏刺激发出前已经被希氏束下传的激动除极，心肌在刚刚进入绝对不应期后受到足够强度的起搏刺激，可以增加心肌细胞动作电位平台期的钙离子内流，还可能引起心肌收缩蛋白调控基因的有益表达。心肌细胞横管膜上的钙通道为电压依赖性，当他们由于电信号作用而开放时，细胞外液中的钙离子少量进入肌浆，又进一步激活终末池膜的钙通道，使之开放，肌浆中钙离子浓度迅速升高，触发肌丝滑行，引起心肌收缩。目前己有大量研究证实，不应期起搏刺激可以实现心肌收缩力整合（CCM），提高顽固性心衰患者的左室收缩能力。国内报道，对兔心衰模型给予左室绝对不应期电刺激，研究组左室收缩压和d到dt（max）较对照组显著增加，但不应期刺激不干扰心率，未导致心律失常，提示不应期刺激可显著增加心肌收缩力，且较安全。德国Rottlaender等[33]报道，164名收缩性心衰患者行不应期刺激可增加6分钟步行距离，提高生活质量。（4）相对实现“最少化心室起搏（MVP/VIP）”：生理性起搏是所有起搏患者（尤其CHF）永无止境的追求。实现途径包括CRT起搏、频率应答起搏、窦房结优先、AVN优先和右室流出道间隔部起搏等，MVP/VIP是实现生理性起搏的关键措施，可减少激动顺序反常引发的心肌纤维排列紊乱和舒缩功能减退，减少房颤发生率和心衰再住院率，“AVN优先”在保持心脏舒缩同步性和协调性方面意义重大。绝大多数CRT患者房室传导功能正常，心衰并非心室激动经AVN下传所致。希一蒲系传导速度明显快于病变的普通心室肌，AVd设置在特定范围，保证100%双室起搏与经AVN下传的激动形成“真融合”，可使心室除极在纠正失同步的同时更接近生理性“中心型激动”，实现QRS波“最窄化”。兼顾AVN优先后，绝大多数心室激动由AVN和起搏器共同完成，少部分激动由AVN或起搏器独立完成，MVP/VIP得到相对或绝对落实。（5）相对弱化CRT系统缺陷：由于缺乏与激动延迟的心肌靶区完全对应的心脏静脉、靶静脉部位阈值过高或隔肌刺激或难于固定或血管畸形或夹层穿孔等诸多不利情况，即便采取多种措施改进植入过程，左室起搏位点与收缩延迟部位（理想靶区）仍难于“无缝对应”。起搏刺激依靠相邻心肌传导“偏心”激动，走的是“慢车道”，属于“偏心激动+偏心激动”仿真正常心脏的“中心型激动”，左/右室电极要从长轴和短轴切面上包围心室、完全恢复心室收缩的同步性几乎是不可能。这些注定了CRT实现的只是“相对”而非“绝对”恢复心室收缩活动同步化。为并非完美的“再同步化起搏”而“拆东墙补西墙”更显得损失惨重，相反，双室起搏得到AVN和部分希蒲系统的参与，将使心室激动更符合生理，纠正和弥补传统CRT起搏的“先天不足”。允许AVN经“快车道”激动希蒲系统起始部分，依靠起搏电极激动蒲氏纤维末梢及电激动明显滞后的靶区心肌，实现QRS波群“最窄化”，确保心脏电/机械活动的“中心型”和“同步性”。

4.2 双室起搏兼顾AVN优先的实现方法 适于双室起搏兼顾AVN优先的CRT患者似包括：（1）无房室阻滞的窦性心律或偶发房颤。（2）CRT术前QRS波宽畸不明显和/或术后QRS波“缩窄”不明显甚至增宽。（3）兼顾AVN优先后QRS波变窄。（4）CRT软硬件缺陷或心室电极位置欠佳。（5）常规CRT优化后无应答。首先采用传统方法完成CRT系统优化，如患者无应答或QRS波反而增宽，建议尝试双室起搏兼顾AVN优先，具体方法：患者平静休息，程控CRT为仅起搏右室、仅起搏左室、双室同时起搏、优化VVd后双室起搏，分别描记各种起搏模式下的体表12导ECG，然后从最短向最长，以10 ms步长“滴定式”程控增加AVd，描记每个AVd设定值下ECG的QRS波形态和时限变化，既不同于100%双室起搏夺获也不同于完全经AVN下传，且QRS波最窄的AVd判为最佳。此时沿AVN下传的天然激动和来自左右心室起搏电极的人工激动共同激动心室，实现“3心腔4位点起搏”的标志是自身下传激动和双心室起搏激动产生“真融合”的最窄QRS波群。双向滴定房室延迟（AVd），确保左/右室电极100%夺获心室和心室间延迟（VVd）优化的前提下，以10 ms为步长逐渐程控延长CRT的AVd，同步12导联体表心电图监测QRS波时限，力求经AVN下传的兴奋与双室起搏刺激“真融合”后的QRS波群“最窄化”。

综上所述，美国CRT-P/D每百万人口植入量已达300例，中国则不足2例，推广CRT-P/D任重道远。面对近30%患者CRT无应答的挑战，需严格适应证、优化置入技术和随访管理。传统CRT弃用自身房室传导，QRS波偏宽，AVd偏短，超声优化费时费力，可能是CRT患者无应答的原因之一。希氏束起搏、多位点起搏、不应期起搏、相对实现MVP、弱化“慢车道”/“偏心+偏心”/左室电极“位置不佳”等CRT系统缺陷，保持心室激动的“中心型”和“同步性”，使心脏收缩尽可能符合生理等，可能是双室起搏兼顾AVN优先的显效机理。双室起搏前提下“双向滴定”AVd获得“真融合”的最窄QRS波，是实现双室起搏兼顾AVN优先的关键。对传统方法优化CRT仍疗效不佳的患者，在确保双室起搏前提下尽可能兼顾AVN优先，有可能增加CHF患者从CRT的获益，降低CRT无应答率，值得进一步研究探索。

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