1例脑清片中毒者的血液净化救治及用药分析

史春山 肖秋生 王莉梅 姚铭 张忠君

脑清片又叫脑宁片，是一种复合制剂，为氨基比林及咖啡因的复方制剂，前者为吡唑酮类解热镇痛抗炎药，后者为中枢兴奋药。过量服用脑清片可能引发肠道、肝脏、肾脏损害等许多不良反应，本例试述一例配合血液灌流得以救治的脑清片中毒者的救治过程及其用药分析。

1 临床资料

患者，女，22岁，因情绪不佳口服氨基比林咖啡因片200片20 min入院。患者服药后无恶心、呕吐，无头疼、头晕、有意识障碍，无抽搐。入院后立即给予洗胃等治疗。既往:银屑病病史10余年。否认药物、食物过敏史。

入院查体:体温正常，心率106 bpm，呼吸17 bpm，经皮血氧饱和度99%，血压108/60 mm Hg，患者意识不清，躁动。全身皮肤黏膜无黄染，可见散在不规则红疹，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射存在，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心界不大，心率106次/min，节律规整，心音尚有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，双侧病理反射未引出。

辅助检查:动脉血气示:PH:6.85，PCO2:30 mm Hg，PO2:111 mm Hg，Lac ＞ 15 mmol/L，HCO3-:5.2 mmol/L，BE-:-28.2 mmol/l。血常规示:白细胞18.0×109/L，中性粒细胞百分比46.8%，血小板计数398×109/L。肝功示:总蛋白86.8 g/L，球蛋白 36.0 g/L，直接胆红素 1.60 μmol/L，间接胆红素10.10 μmol/L。离子示:钾离子2.76 mmol/L;凝血及尿常规未见异常。

结合入院后肝功、血象异常等，入院后给予患者禁食水、泮托拉唑抑酸、乌司他丁清除炎性介质、还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷保护脏器、维生素C解毒、阿魏酸钠改善循环、纳洛酮促醒、头孢替唑抗感染及对症支持治疗，并积极给予血液净化((血液灌流+CRRT))治疗，患者病情逐渐好转，病情平稳。入院第3天，患者体温达37.4℃，血象示中性粒细胞百分比偏高，凝血酶原时间略有延长、胸部正位(DR)片示两肺纹理增强。鉴于患者处于清醒状态，故停用乌司他丁、纳洛酮、维生素C等，并暂停血液净化治疗，并继续行脏器保护剂抗感染治疗。后患者病情趋于平稳，转入急诊病房继续治疗。继续给予抑酸、预防感染、保护脏器及对症支持治疗。治疗中血压曾偏低，并出现心悸等症状，但听诊心律正常，心音有力，故给予保护心脏药物二丁酰环磷腺苷钙治疗;后患者血象恢复正常，停用抗生素。后与住院8 d后，嘱家属注意精神疏导，在各项检查指标基本恢复正常后出院。

2 临床事件分析

因脑清片尚无特效解毒剂，且血气示患者微循环功能障碍，但未出现休克表现，考虑可能多为内皮细胞损伤代谢障碍所致。

脑清片的成分为氨基比林和咖啡因，其中氨基比林为0.15 g，咖啡因0.04 g，具有解热镇痛、抗炎的作用，并可兴奋大脑皮层，消除睡意，减少疲乏，振奋精神，提高脑力和体力活动，临床上用于治疗神经衰弱症，还可用于缓解感冒、上呼吸道感染引起的发热、头痛等症状。

其中，氨基比林属于吡唑酮类解热镇痛药，主要作用于体温调节中枢，较易引起不良反应，由于其半衰期常，宜造成急性蓄积中毒，过量使用可兴奋中枢神经系统，继而抑制，同时可引起肝细胞坏死，粒细胞减少，呼吸减慢，最后出现心率加快，体温下降，呼吸循环衰竭而危及生命。

咖啡因又称咖啡碱，属于黄嘌呤类，可抑制磷酸二酯酶，促进蛋白磷酸化介导一系列生化及生理反应，主要作用是对大脑皮层选择性兴奋作用，治疗剂量内使用副作用较小，大剂量可兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢，使呼吸加深加快，血压升高;一次过量服用可引起过度兴奋，肌肉抽搐，阵发性惊厥，进而引起呼吸中枢麻痹，呼吸、心跳骤停而死亡。咖啡因致死量是1.0 g以上，氨基比林的中毒致死量是3.0 g以上，氨基比林致死血药浓度为80 μg/ml，中毒血药浓度为15～60 μg/ml，Tmax为 (0.76±0.18)h，而咖啡因的致死血药浓度和中毒血药浓度未见明确报道，但Tmax为(0.81±0.34)h［1］。该患者服用量已远超过致死剂量，该患入院后虽未出现明显的多脏器衰竭及中枢神经系统症状，但考虑该药较长的半衰期，代谢较慢，仍有累积致多脏器损害的可能，此患及早行血液净化治疗以清除体内毒物，并纠正和改善患者体液理化状态，疗效较好，肝功、肾功、离子等生化始终无明显异常。针对其治疗方案，可分析如下。

2.1 关于血液净化方法的分析 血液净化救治中毒的适应证主要包括血药浓度达到或超过致死量者、无特异性对症解毒药者、两种以上药物、毒物中毒者、病情进行性恶化或出现意识障碍、呼吸抑制、低血压、低体温者、机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全者、血液净化清除率高于内源性清除者、毒物对内环境有严重影响或有延迟效应等。此患服药已达到致死剂量，且脑清片无特效解毒剂，且服用的脑清片为复方，服用剂量已达到二者的中毒剂量，故行血液净化治疗非常必要。通常对于分布容积小、分子量较大、脂溶性、蛋白结合率高的药物或毒物中毒，血液灌流是较好的方法，可使机体内的毒物达不到致死剂量，减少毒物对组织器官的继续损害。血液灌流是利用体外循环中灌流器中吸附剂的吸附作用清除体内的外源性或内源性物质、药物，以达到血液净化目的的一种血液净化技术与方法，是目前治疗药物中毒为其主要临床应用，一般6～8 h内为最佳治疗时机，它的适应证主要包括毒物水平达到或超过致死水平或剂量，或虽未达到，但估计毒物会被继续吸收、药物或毒物分子结构中有亲脂性基团或带有多芳香环或有较长的烷基碳链者、药物及其代谢产物与蛋白结合力高且在体内不易解毒、排泄、能够产生代谢障碍或延迟效应的药物或毒物、严重的中毒症状伴多种生命体征不稳定者等。其局限性主要包括血液灌流2～3 h后灌流器已趋于饱和，不能因为时间的增加而使疗效提高，但可根据患者血药浓度的改变来确定是否需要继续做血液灌流。且灌流治疗本身只能清除毒物，不能直接消除毒物导致的病理生理变化，所以应同时应用其他相应的药物治疗，以改善病理生理过程，会增高治疗的有效性。现氨基比林的咖啡因较符合上述特点，且辅之以连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的具有强大血液净化功能的连续性肾脏替代治疗，可起到积极的调节机体内环境平衡的作用，从而为机体的自身修复提供足够的时间。但在出现严重凝血功能障碍、严重的或从性出血特别是颅内出血时，CRRT宜慎用。同时需要指出的是HP+CRRT在涉及炎性介质等“第二次打击”时效果显著，当然治疗频率可根据血药浓度计相关临床体征加以综合的判定。

2.2 用药分析 患者的药物治疗方面，主要从脏器保护、改善循环、抑酸、预防感染、保护心肌等方面入手，其中，脏器保护方面主要应用了乌司他丁、还原性谷胱甘肽、维生素C、复方甘草酸苷、肌氨肽苷、复合辅酶等。

其中，乌司他丁为人尿中分离的一种糖蛋白，属于蛋白酶抑制剂，具有抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性的作用，同时尚有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子产生、有效降低循环中TNF-a及IL-6等炎性介质的水平等作用［2］，故常用于急性循环衰竭的抢救治疗中。常用量为10万U，但可能考虑病情危重，此患应用剂量为30万U，每8 h一次。

还原性谷胱甘肽是自然界广泛存在的含有巯基的三肽，主要存在于细胞之中，在多种细胞生化功能中起作用，还原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖的脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，它能激活体内的巯基酶，促进碳水化合物、蛋白质及脂肪的代谢，还可通过巯基与体内的自由基结合，促进易代谢的低毒性化合物的形成，因此对部分外源性毒物有减毒的作用。可用于放化疗患者、低氧血症、肝脏疾病、有机磷、胺基及硝基化合物中毒的辅助治疗，尚可用于解如抗肿瘤药物、抗结核药、精神神经科药物、抗抑郁药、扑热息痛等的毒性。本例用量为1.8 g，1次/d。

此外，多用于脑保护的肌氨肽苷系从健康家兔肌肉和心肌提取的多肽、氨基酸、核苷及核苷酸类成分的药物，可用于脑部及心肌的保护，对心血管系统疾病有改善血液循环障碍、降低血管阻力、增加心肌利用氧等作用，能促进造血系统活动增强，白细胞数量增多，同时具有增加血管弹性、防止血管硬化等作用。此药用量为20 ml，1次/d。

改善循环的阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩，升压及血管平滑肌细胞增殖;增加NO的合成，松弛血管平滑肌;抑制血小板聚集、改善血液流变学特征，也可抑制胆固醇合成，降低血脂、清除自由基，防止脂质过氧化损伤;影响补体，增加免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。临床常用于动脉硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少，也可用于头痛、血管性头痛的治疗。

复合辅酶为辅酶A、辅酶I、还原性谷胱甘肽等生物活性物质，其活性成分来源于酵母，上述个成分多是事参与人体内乙酰化反应、氧化还原反应、转甲基反应和能量代谢的重要酶的辅酶，对体内糖、脂肪、蛋白质及能量代谢起着重要作用，在糖酵解、三羧酸循环、脂肪酸B氧化、肝糖原的合成与分解、乙酰胆碱合成、组织呼吸、能量转移、保肝解毒、抗放射(辐射)作用得等方面，均密切相关。这些酶互相补充和协调，共同调控和保证机体代谢全过程的顺利进行，维持或回复细胞的正常功能。临床用于急慢性感言，原发性血小板减少性紫癜，放化疗所引起的白细胞和血小板降低、对冠状动脉硬化、慢性动脉炎、心肌梗死、肾功能不全引起的少尿、尿毒症等有一定的辅助治疗作用。

此外患者出现血象白细胞有所升高，之后的病程中，中性粒细胞百分比也较高，考虑存在感染因素，但也不排除洗胃过程中所致的感染及血象因感染应激性升高的可能，故给予一代头孢-头孢替唑行抗感染治疗，并于血象无明显异常后停用。

3 讨论

脑清片中毒的预后与服药剂量、就诊时间、及时有效的急救措施密切相关。对于救治方面的影响因素主要包括主观角度:医护人员对疾病判断是否全面、对药物的毒副作用是否充分估计，宜考虑若患者长期服用此药，是否体内可能存有蓄积等。客观角度:患者是否为空腹服药，其服药的状态决定了药物在体内的吸收情况和病情的进展快慢;此外患者可能长期服用此药，未引起家属的重视，院外催吐不彻底，从而可能延误了病情［3，4］。

本例治疗中，氨基比林和咖啡因本身的溶解性和分子量决定了其在服用达到致死量时，可采用血液灌流和CRRT治疗的合理性，治疗2-3次可清除血液中的毒物。但中毒的预后与服药物/毒物的剂量、就诊时间、及时有效的急救措施密切相关。宜在6 h内采取积极有效的救治措施并在评估病情时考虑长期服用可能的蓄积和药物在患者体内的药动学过程。

［1］姚文，王晓波，李忠亮，等.氨基比林咖啡因片人体生物等效性研究.中国新药杂志，2009，18(7):632-634.

［2］何俊峰，山峰，刘淑红.乌司他丁对脓毒症的治疗作用.中国医药指南，2010，8(28):89-90.

［3］西桂杰.血液灌流成功救治脑清片中毒致呼吸、心跳骤停1例.中国血液净化，2008，7(6):347.

［4］刘璐，陶水兴，赵久阳.血液净化成功救治脑清片中毒1例分析.中国误诊学杂志，2010，10(19):4780.