常见病原菌及耐药菌感染的抗菌治疗研究*

张丽艳

(天津市蓟县人民医院，天津 301900)

抗菌药物是目前临床应用最广泛的药物之一，治疗感染性疾病涉及临床各科，临床医生面对诸多种类的病原微生物及抗菌药物，合理选用抗菌药物是最为棘手的问题，尤其是耐药菌的出现使得感染性疾病的治疗愈加复杂。耐药菌的产生与人类过度使用及滥用抗菌药物直接相关，具体表现为:多数感染性疾病的经验治疗成为了随意治疗和混乱治疗，表现为盲目的试探和频繁更换抗菌药物。细菌耐药性的产生导致了临床感染性疾病治疗失败、住院时间延长、医疗费用增加及病死率上升等严重问题，进一步发展还可能使人类重新回到感染性疾病无药可用的时代［1］。理想的抗菌治疗应该是在科学的病原学诊断及药敏指导下的目标治疗，而对于中、重度感染应根据可能的病原菌及药物的抗菌谱先进行经验性治疗［2］。这就要求医生掌握本学科病原菌感染的种类及对其敏感的抗菌药物种类，合理选择药物。

笔者结合近年来细菌耐药监测调查结果［3，4］，对革兰阳性球菌(包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌)和革兰阴性杆菌(主要是肠杆菌、非发酵菌)等常见病原菌感染，从细菌种类、易引发的感染、耐药特征及治疗药物的选择等方面进行了总结，希望对临床医生经验用药的选择起到一定的参考作用。

1 革兰阳性球菌

1.1 葡萄球菌

1.1.1 分类 包括金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)，以表皮葡萄球菌为代表的凝固酶阴性葡萄球菌已成为临床重要的病原菌。

1.1.2 易引发的感染 金黄色葡萄球菌感染常见皮肤软组织感染、肺炎(CAP，HAP)、血流感染、感染性心内膜炎(IE)、中枢神经系统感染、骨关节感染、感染性腹泻和尿路感染。凝固酶阴性葡萄球菌感染以下呼吸道感染、败血症(菌血症)为主，其次为炎性分泌物及尿路感染。临床上CNS 感染主要为表皮葡萄球菌。

1.1.3 耐药特征

1.1.3.1 产生青霉素酶 临床分离葡萄球菌对青霉素类耐药已超过90%，主要原因在于产生青霉素酶，除甲氧西林/苯唑西林外的青霉素类均属耐药，所以临床基本不再使用青霉素治疗金黄色葡萄球菌感染。2010 年全国细菌耐药监测调查结果显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占金葡菌感染的50%以上［4］。

1.1.3.2 靶位改变 甲氧西林耐药(MRSA)为染色体突变导致青霉素结合蛋白(PBP)变异产生PBP2，与β-内酰胺类亲和力降低，药敏特征为甲氧西林/苯唑西林耐药，药敏结果判定可参照苯唑西林和头孢西丁，因此β-内酰胺类抗菌药物不论是否敏感均应视作耐药。同时对多种抗菌药物如氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素及氟喹诺酮类等也多不敏感［5］。

1.1.4 药物选择 经验治疗时，对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSS)轻中度感染，尤其院外感染仍以耐酶青霉素、一代和二代头孢菌素或酶抑制剂合剂为首选;重症感染可联用磷霉素或庆大霉素。MRSA 感染除可选择万古霉素(或去甲万古霉素)、替考拉宁等多肽类抗生素外，必要时还可与利福平或磷霉素联用;CNS 感染常表现为多重耐药，王学民等［6］报道引起伤口感染的表皮葡萄球菌的耐药率明显高于金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌也明显高于金黄色葡萄球菌。包括所有β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类等，仅对糖肽类、利奈唑胺等少数药物敏感。需注意的是:①若为甲氧西林耐药则不再选用β-内酰胺类;②磷霉素或利福平均不宜单用，因其易产生耐药;③所有头孢菌素类药物均不宜用于MRSA、MRCNS 感染;④利福平与氟喹诺酮类可产生拮抗作用，应避免联用［7，8］。

1.2 链球菌

1.2.1 链球菌分类 按照对红细胞溶解能力，链球菌分为甲、乙、丙型溶血性链球菌，甲型又称草绿色链球菌，为条件致病菌;乙型治病力强，又称A 群溶血性链球菌;而丙型溶血性链球菌一般不致病。临床常见的有化脓链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌和肺炎链球菌等。

1.2.2 易引发的感染 肺炎(肺炎链球菌)、中枢神经系统感染(肺炎链球菌)、感染性心内膜炎(草绿色链球菌)、败血症、皮肤软组织感染、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、风湿热、肾小球肾炎等。

1.2.3 耐药特征 耐青霉素肺炎球菌、耐大环内酯肺炎球菌、多重耐药肺炎球菌(包括青霉素、一代和二代头孢菌素、大环内脂类、四环素等);耐青霉素和耐头孢菌素草绿色链球菌等［9］。

1.2.4 药物选择 肺炎链球菌性肺炎在我国目前仍占细菌性肺炎第一位。青霉素及其他β -内酰胺类作为治疗肺炎链球菌性感染首选药物已有50 年历史，但上世纪70 年代即发现对青霉素、一代和二代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素多重耐药的肺炎链球菌，可选择三代和四代头孢菌素。近几年出现了对三代头孢菌素和碳青霉烯类抗菌药物均耐药的肺炎链球菌引起的坏死性肺炎，病死率高，只对万古霉素和氧氟沙星敏感。

1.3 肠球菌

1.3.1 肠球菌分类 据肠球菌利用糖类的特征可分为3 组:一组以鸟肠球菌为代表;二组以粪肠球菌和屎肠球菌为代表;三组以坚韧肠球菌为代表。对人类致病者主要为粪肠球菌和屎肠球菌，少数为坚韧肠球菌和其他肠球菌。

1.3.2 易引发的感染 肠球菌在医院感染常见的病原菌中占第二位，在医院血行感染病原菌中居第三位，可引起心内膜炎、泌尿系感染、败血症及伤口感染等，中国医院感染监测网的统计结果在革兰阳性菌中居第四位［10］。

1.3.3 耐药特征 肠球菌极易形成耐药性，包括固有耐药、获得性耐药及耐受性3 种。由于其细胞壁坚厚，肠球菌对许多抗菌药物表现为固有耐药。

肠球菌对青霉素耐药机制为:细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白(PBP5)，后者与青霉素的亲和力减低，导致耐药。青霉素不能使肠球菌自溶，因此对肠球菌而言，青霉素为抑菌作用，而非杀菌作用。

肠球菌对氨基糖苷类的耐药性主要有两种:①中度耐药:此耐药菌对青霉素或糖肽类与氨基糖苷类合用敏感;②高度耐药(庆大霉素MIC≥500 mg/L、链霉素MIC≥2000 mg/L)，这种耐药使青霉素或糖肽类与氨基糖苷类的协同作用消失。

肠球菌对万古霉素的耐药主要是细胞壁肽聚糖前体末端发生改变，使万古霉素不能与之结合而失去抗菌活性［11］。

1.3.4 药物选择 由于肠球菌对头孢菌素、苯唑西林、克林霉素天然耐药，青霉素、氨苄西林曾是治疗肠球菌感染的主要药物。但近年来由于抗菌药物的广泛应用，肠球菌面临抗菌药物选择的压力增大，治疗肠球菌感染尽可能按抗菌药物敏感试验选择药物。对于肠球菌败血症和心内膜炎等感染，目前仍首选青霉素或氨苄西林静脉滴注并联用氨基糖苷类;对青霉素耐药者，可选喹诺酮类或万古霉素与氨基糖苷类联用;对氨基糖苷类高水平耐药的粪肠球菌，可选用环丙沙星与氨苄西林联用，但目前对喹诺酮类耐药的肠球菌也逐渐增加。亚胺培南对屎肠球菌和万古霉素耐药的菌株无效。万古霉素耐药的菌株，对利奈唑胺敏感，但由于本品可以通过简单抗菌靶位改变而耐药，临床已经分离出其耐药菌株，个别重症监护室已经有耐利奈唑胺肠球菌和金黄色葡萄球菌感染暴发流行的报道。肠球菌尿路感染常选择喹诺酮类或呋喃妥因治疗。

2 革兰阴性杆菌

2.1 肠杆菌科细菌

2.1.1 肠杆菌科细菌分类 大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌是社区和医院感染的常见病原菌，为肠杆菌科细菌的主要代表。肠杆菌属细菌也是医院感染常见病原菌，耐药情况与大肠埃希菌、克雷伯菌相似，不同之处在于肠杆菌属主要产生以AmpC 为代表的头孢菌素酶，耐药谱更广［12］。其他肠杆菌科细菌如沙门菌和志贺菌是常见社区肠道感染病原菌，耐药率较低。

2.1.2 易引发的感染 大肠埃希菌常见感染部位是腹部、盆腔以及各系统的医院感染。克雷伯菌属以下呼吸道感染中多见。

2.1.3 耐药特征 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌主要是对β-内酰胺类、喹诺酮类耐药。对β -内酰胺类耐药的主要机制为产生超广谱β -内酰胺酶(ESBL)，对包括青霉素、三代和四代头孢菌素、氨曲南等β -内酰胺类耐药，碳青霉烯、头霉素类对其稳定;除产ESBL外，还可以产生以AmpC 为代表的头孢菌素酶，但主要以肠杆菌属为主;首先在肺炎克雷伯菌发现的KPC 型非金属碳青霉烯酶，该酶几乎能水解所有β -内酰胺类药物。大肠埃希菌对氟喹诺酮耐药主要在于抗菌靶位的变异。

2.1.4 药物选择 无药敏结果参考下，肠杆菌科严重感染应首选亚胺培南或美罗培南，备选有头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星等。轻中度感染经验用药可选择哌拉西林等三代青霉素、头孢曲松等三代头孢菌素、庆大霉素等氨基糖苷、环丙沙星或氧氟沙星等氟喹诺酮类(FQNS)。在参考药敏结果选择用药时应注意是否有2 个以上三代头孢品种耐药，若疑为产ESBL 株则不应再选任何青霉素类或一、二、三代头孢菌素及氨曲南［13］。

2.2 葡萄糖非发酵菌

2.2.1 葡萄糖非发酵菌分类 包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌［14］。

2.2.1.1 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌为医院感染常见病原菌，特别是在重症监护室分离率更高，中国2007 年细菌耐药监测结果显示［15］，铜绿假单胞菌在医院感染常见细菌中居第二，一般采用阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯、头孢他啶和头孢吡肟等治疗，但细菌对这些抗菌药物已经耐药，多重耐药逐年增加，给临床感染治疗带来严峻挑战。尤其是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药问题，欧洲2007 年耐药监测报告显示，33个参加国家中的6 个国家铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药超过25%，主要耐药原因为产生碳青霉烯酶［16］。

2.2.1.2 鲍曼不动杆菌 临床分离到的不动杆菌属中以鲍曼不动杆菌为主，其他不动杆菌较少见，均为条件致病菌，常见于院内感染。在不动杆菌的院内感染中以下呼吸道感染最多，常见于长时间气管切开和机械通气。近年来鲍曼不动杆菌逐渐成为临床重症患者感染主要病原菌之一，中国耐药监测结果发现，不动杆菌为第4 位临床常见细菌［17］。鲍曼不动杆菌的耐药性增加十分迅速，多重耐药或泛耐药菌株所致的感染暴发流行在世界各地均有报道，多重耐药鲍曼不动杆菌被称为革兰阴性“MRSA”［18］。引起医院内感染的不动杆菌通常对头孢菌素、青霉素类和氨基糖苷类耐药，多重耐药性通常是其临床感染的一个特点。严重感染时可选亚胺培南或美罗培南(敏感率为87% ～100%)、头孢哌酮舒巴坦、氨苄西林舒巴坦、氨基糖苷类。重度感染或经验治疗均宜合理联合用药。

2.2.1.3 嗜麦芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌也常见于院内感染，尤其下呼吸道和免疫功能低下的感染。嗜麦芽窄食单胞菌高度耐药的有亚胺培南、头孢呋新、呋喃妥因、头孢唑啉、氨曲南、氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、第三代和四代头孢等。严重感染经验用药可选择头孢哌酮舒巴坦、替卡西林克拉维酸和环丙沙星，轻中度感染可选用头孢他定、哌拉西林、多西环素以及氧氟沙星等。鉴于嗜麦芽窄食单胞菌耐药率较高，严重感染或经验用药均宜选用两种不同种类抗菌药物合理联用［19］。

本文仅对临床常见病原菌感染的常规抗菌治疗作了简要梳理，希望对临床医生、药师合理选用抗菌药物起到一定的参考作用。但临床感染性疾病的发生及治疗错综复杂，新的疾病、新的抗菌药物不断出现，临床医师、药师应不断的学习掌握抗菌药物应用新知识，始终处于抗菌药物合理应用领先地位。

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