甘精胰岛素联合格列美脲治疗2型糖尿病的临床观察

吴光秀，肖 蓉，周泽华，况小璐，杨 芹

（重庆市涪陵中心医院内分泌科 408000）

英国糖尿病前瞻性研究结果表明，2型糖尿病（T 2DM）患者发生并发症的危险与患者的高血糖明显相关，与糖化血红蛋白（H b A 1c）正常者（＜6%）相比，H b A 1c越高、血糖越高，心肌梗死和心血管疾病事件的发生率越高，并且不存在明显的发生并发症的血糖阈值［1］。由此可见，对于T 2DM患者而言，血糖的控制尤为重要。近年来研究表明，糖尿病慢性并发症的发生不仅与整体血糖有关［2］，而且与血糖的波动性也有很大的关系［3］。本研究旨在比较使用1～3种口服降糖药血糖控制仍然不佳的T 2DM患者，换用格列美脲联合甘精胰岛素治疗的有效性、安全性及该治疗方案对胰腺B细胞分泌功能的改善。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究将2010年1月至2011年12月于本院内分泌科门诊和住院的120例T 2DM患者纳入研究。其中女58例，平均（58.70±11.56）岁；男62例，平均（57.38± 12.24）岁，病程0.6～17.0年，平均（9.21±4.46）年；体质量指数（BM I）20～28k g/m2，已经服用了最大耐受剂量的1种、2种或3种降糖药物至少3个月，H b A 1c＞7%和空腹血糖（F B G）＞8.0mm o l/L。该120例患者均同意加入该临床研究，所有患者签署知情同意书。纳入标准：（1）符合1999年WHO T 2DM的诊断标准患者；（2）通过正规糖尿病饮食和合理的运动量，最大剂量口服降糖药治疗3个月以上，H b A 1c仍大于7.0%；（3）无严重糖尿病并发症或其他并发症；（4）无手术、创伤等应激因素。排除标准：（1）1型糖尿病患者；（2）孕妇；（3）和纳入标准不符的T 2DM患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本研究为自身对照研究，治疗后各检测数据与治疗前相比较。停用以前的药物，治疗前抽血检测空腹血糖（F P G）及餐后2h血糖（2hP G），胰岛素、C肽、H b A 1c，并计算胰岛素分泌指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMAI R）。在严格控制饮食和合理运动的基础上，联合应用甘精胰岛素和格列美脲治疗，甘精胰岛素（赛诺菲－安万特公司）的初始治疗剂量为10U，每晚9：00点皮下注射，随后每2～3天根据每位患者F P G结果调整剂量，每次调整1～4U，待F P G在 4.6～6.1mm o l/L为维持治疗剂量，当患者F P G≤3.9mm o l/L时，甘精胰岛素减量。格列美脲（江苏扬子江生产）起始治疗剂量为1～2m g/d，在早餐前1h服用，每7天调整剂量，最大剂量不超过4m g/d，使2hP G＜10mm o 1/L。12周后重复监测治疗前的观察指标。治疗前后均予动态血糖检测系统监测血糖。

1.2.2 观察项目 观察治疗前后的F P G、2hP G、H b A 1c、空腹C肽（F C P）和胰岛素、餐后C肽（P C P），并记录甘精胰岛素和格列美脲在治疗期间的用量、治疗期间低血糖发生的次数以及在治疗过程中出现的不良反应事件。

1.2.3 疗效评定指标 F P G≤6.1mm o l/L，2hP G≤10.0mm o l/L，H b A c 1≤7.0%为达标，低血糖指标为血糖≤3.9mm o l/L。

1.2.4 计算公式 BM I＝体质量（k g）/身高2（m2）。HOMA-β＝20×F i n s/（F P G－3.5）；用稳态模型（HOMA）计算〔H o m aβ＝20×空腹胰岛素/（F P G－3.5）〕和HOMA-I R指数模型（HOMA-I R＝F P G×空腹胰岛素/22.5），用来评价胰岛素抵抗程度。

1.3 统计学处理 采用P EM S 3.1软件统计全部数据。计量资料以±s表示，治疗前后比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。通过所监测血糖值和空腹胰岛素值计算出的HOMA-β和HOMA-I R数据呈偏态分布，统计分析前先进行对数转换。

2 结果

2.1 血糖情况 F P G达标率为95.8%（115/120），2hP G达标率为82.5%（99/120），H b A 1c达标率为74.2%（89/120）。在治疗过程中甘精胰岛素的平均剂量为（18.0±5.1）U/d，格列美脲的平均治疗剂量为3m g/d。与治疗前比较，治疗12周后患者F B G、2hP G、H b A 1c均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 胰岛功能情况 治疗前后F C P、P C P、F i n s、z P i n s、HOMA-β、HOMA-I R变化见表2。F C P和P C P均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），HOMA-β升高（P＜0.01），HOMA-I R下降（P＜0.05）。

表1 治疗前后F P G、2hP G、H b A 1c的变化±s，n＝120）

表1 治疗前后F P G、2hP G、H b A 1c的变化±s，n＝120）

时间 F P G（m m o l/L） P P G（m m o l/L） H B A 1c（%） 最高血糖（m m o l/L）平均血糖（m m o l/L）血糖总体达标时间（h/24h）治疗前 11.02±1.98 16.41±2.13 9.12±1.34 22.54±5.8114.82±2.31 2.50±2.11治疗后 5.91±1.50 8.38±2.23 6.74±1.24 10.87±5.31 6.91±1.34 19.20±2.91t 22.53 24.99 14.34 16.24 32.44 51.09P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

表2 治疗前后胰岛功能改善的比较±s，n＝120）

表2 治疗前后胰岛功能改善的比较±s，n＝120）

时间 F C P（m g/m L） P C P（n g/m L） F i n s（mU/L） 2P i n s（mU/L） HOMA-βHOMA-I R治疗前 2.03±0.12 2.71±0.24 3.10±1.90 7.00±6.00 6.00±4.00 1.80±1.30治疗后 3.38±0.39 3.65±0.32 4.90±2.70 18.00±15.00 48.00±39.00 1.20±1.00t 36.24 25.74 5.97 7.45 11.73 4.00P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.3 低血糖情况 低血糖事件10例（8.33%），均只有轻度的头昏、心慌，血糖小于4.4mm o l/L，经过进食后好转。未发生严重低血糖事件，无不良反应事件的发生。

3 讨论

T 2DM是一组遗传和环境因素相互作用而引起的以慢性高血糖为特征的代谢群，长期高血糖可引起微血管、大血管及神经病变，导致器官的功能减退或衰竭，严重的甚至引起死亡。研究表明，确诊为T 2DM时，B细胞功能已降低50%［4］，以后随病程逐渐下降。2009年美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会和《中国2型糖尿病防治指南》指出T 2DM经口服降糖控制不佳的患者，加用基础胰岛素治疗是胰岛素治疗的第一步。而甘精胰岛素为长效胰岛素类似物，在人胰岛素B链羧基末端增加两个精氨酸，同时在A 21位门冬酰氨酸被甘氨酸代替，结构改变使甘精胰岛素在机体内能维持［5］提供全天所需的基础胰岛素，避免高胰岛素血症的发生［6］，防止黎明现象（d o w n p h e n o m e n o n）和S o m o g y i效应的发生，有利于空腹及餐前血糖的控制。注射不受进餐和注射时间的影响，每天1次。格列美脲具有生理性促胰岛素分泌的作用，与磺脲类受体65K D a亚单位结合，起效快、分离快，有效刺激胰岛素的Ⅰ相、Ⅱ相分泌，胰岛素分泌呈血糖水平依赖性，既有效降低餐后血糖，又不易发生低血糖［7］；其还可能通过非受体酪氨酸激酶旁路激活胰岛素受体后途径，增加脂肪和肌肉组织细胞膜上葡萄糖转运体4表达［8－9］，通过胰外作用改善胰岛素抵抗。格列美脲半衰期长，安全性好，每天只需服药1次，患者依从性好。

本研究采用甘精胰岛素联合格列美脲治疗，使血糖迅速达标，高血糖毒性很快解除，使被抑制的B细胞功能得以恢复，且日间血糖漂移较小，安全有效，多项研究也表明甘精胰岛素使日间的胰岛素水平波动较小［10－11］。与治疗前相比，治疗后全天血糖和H b A 1c均明显降低，达到比较理想的个体化血糖控制目标；F C P、P C P分泌分泌水平均明显升高，HOMA-I R、HOMA-β明显变化，即胰岛B细胞分泌功能和胰岛素抵抗有所恢复。证实这种治疗方案能有效降低血糖及改善胰岛功能。治疗效果与崔丽娟等［12］、庄秀怡等［13］的研究相当。

低血糖是糖尿病患者胰岛素治疗、血糖达标的最大障碍［13］。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心脑血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。所以，目前认为不但要控制血糖，更要严防低血糖的发生。本研究表明，甘精胰岛素联合格列美脲治疗低血糖发生率低，且无严重低血糖事件发生，安全性好。

总之，甘精胰岛素联合格列美脲为T 2DM患者提供了“一针一药”控制血糖的治疗方案，不仅使血糖降至正常范围，改善胰岛素抵抗，同时减少了低血糖事件发生。治疗过程安全、有效、方便、依从性好，特别实用于老年糖尿病患者，也便于门诊胰岛素注射患者的管理，值得临床推广。

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