酒精性肝病与代谢综合征

张 鸿，袁乐媛，王炳元

1.成都市公共卫生临床医疗中心三病房，四川 成都 610061;2.中国医科大学附属第一医院消化内科

2010 年修订的《中国酒精性肝病诊疗指南》指出，“有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d;或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80 g/d”就可发生酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)。随着饮酒量的增加和时间的延长，临床上不仅逐渐出现疾病的进展，包括“轻型酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化”，而且还是出现高血糖、高甘油三酯(TG)血症和高血压等［1］代谢综合征(MS)的重要组分，尤其是酒精性肝硬化患者合并糖尿病的几率高达32.6%［2］。MS 既是增加冠心病(coronary atheros clerotic heart disease，CHD)发病率和死亡率强烈的风险指标［3］，又能加重肝性心肌病［4］。可见，在重视饮酒造成肝脏损伤的同时，还应该早期认识和处理相伴随的MS的各种表现。

什么样的饮酒模式可能会影响MS及其相关疾病的风险，目前还缺乏具体的知识指导。把握好饮酒与MS的利害关系，将使医生和患者都受益。本文重点复习酒精摄入和MS中5个相关组分之间的关系，根据流行病学证据讨论酒精对各组分影响的可能基础生物学机制。

1 酒精与MS组分的影响

1.1 酒精与肥胖 饮酒量与肥胖的关系尚无一致的报道，3 953例上海成人研究提示，饮酒与肥胖或体质指数(BMI)之间既无正相关也无负相关［5］。多数研究认为，轻至中度饮酒可以减轻体质量，而不饮酒和酗酒者不能减轻体质量;男性和喜爱啤酒或白酒者饮酒与腹部肥胖呈正相关。中度和重度饮用日本酒、烧酒者，调整BMI 后腰/臀比增加与酒精的消费量显著相关，而与其他类型的酒精饮料无关［6］。饮酒后刺激食欲可能是通过抑制糖异生和糖原的合成［7］，抑制餐后血糖水平的增加，或者抑制生长素的分泌而刺激食欲。

特别注意的是，目前有关酒精与肥胖关系的研究，大多局限于城市成人的结果，很少考虑到农村及贫困人口饮酒相关问题。前者大多是在营养过剩(或不均衡)的基础上狂饮或酗酒［8］伴食欲旺盛而出现肥胖，后者往往由于酒精的能量耗竭(饮酒不进食)［9］及严重的肠道内毒素血症而出现营养不良。

1.2 酒精与血糖 研究表明，适度饮酒的保护作用表现在酒精可降低胰岛素抵抗。在非糖尿病(DM)个体的随机安慰剂对照试验结果表明，2 杯/d(相当于8～12 g/杯)将显著降低空腹胰岛素和餐后胰岛素水平而增加胰岛素敏感性，轻至中度饮酒还能促进骨骼肌胰岛素的敏感性［10］。由于改善胰岛素敏感性而抑制脂肪酸从脂肪组织释放，降低骨骼肌三羧酸循环底物的竞争，从而促进葡萄糖的代谢;酒精的代谢产物乙酸在周围组织代谢时可产生足够的一磷酸腺苷(AMP)，暂时刺激AMP 活性蛋白激酶，后者又可促进某些长寿蛋白的合成，进而提高胰岛素的敏感性，有助于脂肪氧化的效率。但是，一项前瞻性研究的荟萃分析表明，饮酒和2型DM 之间有一个U 形的关系，中度饮酒者2型DM的风险最低［11］。

酒精通过产生的葡萄糖而转化为能量(7 cal/g)。酒精所产生的葡萄糖和2型DM 风险相关的研究结果相互矛盾［7］。几个横断面人群健康的评价报告指出，与饮酒有关的较高空腹血糖浓度使DM的风险更大［11］;饮酒也被发现与胰岛素浓度较低相关(酒精可导致胰腺损伤)［7］。这些不一致的结果可能是由于酒精饮料类型的不同所致，因为高浓度的酒精(烈性酒)增加2型DM的风险［12］，导致肝硬化相关的葡萄糖代谢异常，而不发生于饮用啤酒和葡萄酒。

1.3 酒精与血压 饮酒量的多少是常见高血压波动的原因之一。最小的饮酒量与非饮酒相比，前者可降低女性高血压风险，但可提高黑人男性或日本男性高血压的风险［13］。饮酒量的增加可呈现较高的平均血压和/或高血压［14］。新近频繁饮酒可使收缩压和舒张压平均增加3.78 mmHg和4.06 mmHg［5］;饮酒25 g/d、50 g/d和100 g/d，增加高血压的风险分别为1.43［95% CI(1.33～1.53)］、2.04［95% Cl(1.77～2.35)］和4.15［95% Cl(3.13～5.52)］［15］。3.06 杯/d减少到1～2 杯/d(平均减少酒精摄入量的67%)，可降低收 缩 压(SBP)3.3 mmHg，舒 张 压(DBP)2.0 mmHg［14］。

这些研究表明，酒精与高血压的关系非常密切，与糖代谢的影响类似而又不同。适度饮酒(可能是1～3杯/d)者可使血压维持在较低水平，中度至重度饮酒可导致血压升高［1］;酒精与DM 发生呈U型关系，而与血压之间则呈明显的J型关系，应重视这个“字母”的差异。

1.4 酒精与TG 饮酒和血清TG 水平之间的关系已报告为“不显着”、“显著”或“J型”［16］。长期适量饮酒与空腹TG 呈反比关系［17］;1～2 杯/d可轻度降低血浆TG 水平(7%～10%)，但饮酒＞2 杯/d 就存在剂量依赖性增加TG的量［18］;当＞60 g/d 就会迅速提高血浆TG 水平(1 g/d可增加TG 0.19 mg/L)。大多数认为，酒精与TG 水平及与不良健康结果之间呈现J型关系。

1.5 酒精与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 酒精摄入量显著增加HDL-C的浓度且存在剂量依赖性。1 杯/d和2～3 杯/d可使血浆HDL-C 分别上升约5%和10%。酒精对HDL-3、HDL-2 具有平等和协作地整体提高胆固醇逆向运输效率的作用［19］。酒精的影响可能是通过改变HDL-C的合成，或通过影响HDL-C 代谢相关的酶和蛋白质，如胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导胆固醇酯从HDL 向极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白转移及与TG的相互交换。一项横断面研究18～75岁3 700名俄罗斯的个体，75%男性和47%女性存在长期过量饮酒史，与其他国家相比俄罗斯成年人HDL-C 有显著较高的平均水平，但年龄调整后俄罗斯人的CHD发病率和各种原因的死亡率均高于西欧或美国［20］。可见酒精对HDL 水平的影响与不良健康结果之间同样呈现J型关系。

1.6 酒精与MS的综合研究 美国第三次全国健康和营养调查的横断面数据分析表明，轻-中度饮酒者MS的患病率较低［7］。只有轻-中度饮酒的妇女MS患病率降低;2007年的一项研究认为饮酒与MS 在任何性别之间没有关联［21］;日本学者认为，饮酒＞20 g/d与日本男性MS的发病率增加有关［22］。这些不同的观点说明饮酒与MS 每个组分之间存在复杂的相互关系。

2006 年一项1 966例男性随访13年的结果可见，酒精的摄入量每天大约1 杯者，MS的风险可降低40%［23］。1998年韩国国民健康和营养调查发现［24］，饮酒＞30 g/d，尽管无论男女或酒精消费的类别均能使HDL-C 水平有显著增加，但是男性的高血压、女性的高血糖以及男女的高TG 血症发生率也明显增加，且有剂量-反应增加的关系。2004年美国国家心脏和血液研究所家庭心脏研究项目对4 510名白种人的调查，在调整教育、饮食和身体活动的干扰等因素后，所有类型的饮料与“从不饮酒”相比，发现只有葡萄酒爱好者的MS患病率大大降低(OR 比下降0.32)［25］。可见任何酒精相关的MS 整体影响可能是通过多种因素的综合作用，如酒精消耗类型和数量、性别和种族等。

2 目前存在的问题

饮酒与MS各组分的关系有较多争论，既有非常相关，也有负相关或完全无关。这些争议涉及复杂的机制及饮酒与MS各组分之间的复杂关系，几乎所有的研究都有不同的限制和问题点。

2.1 饮酒模式 饮酒的年龄和年限、是否同时进食、酗酒或偶尔喝酒或狂饮都应该认真考虑。大多数研究中，不饮酒可能是一个异常的概念，包括之前饮酒、终身戒酒和不规则戒酒。之前饮酒可能因健康状况不佳而停止;终身戒酒可能因多种原因而放弃，如贫困的社会经济地位、健康问题、宗教或生活方式的偏好等，从而导致这两个组获得有关风险分析的信息有限。

2.2 酒精类型 大多数研究没有将饮料类型(葡萄酒、啤酒、白酒、调味混合饮料)与MS的风险进行分析。葡萄酒、啤酒或烈酒中不是乙醇本身，可能是其中的特定成分赋予给健康的好处［26］。红葡萄酒已经显示出有较高水平的生物活性的黄酮(具有抗氧化、抗血小板和抗内皮素-1的作用)［27］。目前的研究还不能回答不同类型的含酒精饮料是否都有防止MS的能力。

2.3 种族和文化 如果一个特定的种族(白人、黑人或亚洲人)，以及该种族特定的遗传基因型、特定的地理环境、宗教信仰等能够提供更多的利害关系。其他一些混杂因素，如社会经济地位、教育、职业、饮食、体力活动和锻炼等，如果在研究中不加考虑，可能会产生相当大的影响。

2.4 饮酒量的计算 酒精消费的数据来源于自行申报和判断理解不一致的基础上，会出现漏报和误报的可能性。饮酒的人可能少报或不报，问题饮酒者不太可能配合相关研究。

2.5 饮酒评估标准 酒精研究的质量主要依赖于饮酒评估的准确性。现有的共识没有确定“标准饮品”，也没有良好的方法定量酒精的消耗量。荟萃分析的主要问题是有关酒精消费的研究之间存在异质性，使用缺乏酒精标准化的措施，则出现不同研究结果的解释。

2.6 荟萃分析的局限性 相关研究发表的非显著关联的偏见和非英语论文以外发表的可用性偏见往往被排除在分析之外。因此，需要前瞻性、缩小偏见的研究来确定饮酒与MS的患病率及乙醇对心脑血管保护作用的相关性，并评估饮酒模式和其他可能的因素，如吸烟、体力活动、社会经济地位、教育、影响、职业、饮食和运动等的影响。

3 总结

酗酒是许多个人和社会的苦难及多种疾病的来源，过去的15年酒精滥用和酗酒仍在上升，第三个最大的可预防的死亡原因-酗酒，每年却有超过100 万的美国人死亡与饮酒有关。中国的酒精性肝硬化已经稳占肝病的第二位，某些地区已经发展到终末期肝硬化的第一位［28］。虽然轻-中度饮酒可能有良好的效果，降低CHD 死亡率的风险，而过量饮酒被认为能够增加肝脏和胰腺疾病的风险，酒精对血管内皮的损伤又是高血压发生的基础。

MS 是一个提高卫生专业人员的认识、帮助确定心脑血管高危人群的非常有用的临床工具。由于其日益增加的临床和公共健康的需要，研究饮酒与MS患者的风险或利益，协助医生向患者和卫生决策者制定适当的预防战略是非常重要的。

适度的日常饮酒如在悬崖绝壁上攀爬，许多人不能安全控制，稍有不慎或放松自己就会滑坡(slippery slope)。健康饮酒的概念离社会的要求还相差甚远，所以应该告诫人们如果他们还没有饮酒，就不要学习饮酒，因为无法预测他们的酗酒会给将来带来什么样的问题［29］。饮酒假定的健康好处可能因人而异，建议相关领域的医生在慎重考虑健康风险之后再决定推荐患者是否饮酒;更谨慎地鼓励医生和患者聚焦更无害的干预措施防止冠心病的发生，而不要依赖于“适量饮酒”，直到有更多的随机结果数据和工具来预测饮酒对CHD 预防的易感性。

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