ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生的病因及诊断

张 君，林师帅，徐培元

(郑州大学第一附属医院泌尿外科 河南郑州 450052)

近年来，随着影像学诊断技术及生化检测技术的发展，肾上腺增生的检出率不断增加。但在临床工作中，部分ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生患者，由于临床表现较轻或隐匿，无典型临床症状，且部分患者的内分泌及CT检查未见明显异常，给术前临床诊断带来了一定的困难。回顾以往相关文献资料，就ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生的病因及诊断相关问题进行总结和讨论。

1 ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生

1.1 病因 ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生(AIMAH)属于库欣综合征的一种。其发病率较低，所占库欣综合征比例不到1%［1］，男女发病率未见明显的差别［2］。其病因仍不明确，既往认为其是由ACTH依赖性逐渐转变为ACTH非依赖性，但近来多数学者否定此观点，研究表明其可由ACTH以外因素，如精氨酸加压素(AVP)、抑胃肽(GIP)、儿茶酚胺(CA)等受体的异位表达导致，这些受体与ACTH受体均属于G蛋白偶联受体，当上述激素作用于受体时，亦会刺激肾上腺激素分泌增加，最终导致肾上腺细胞增生［3］。此外，研究发现肾上腺髓质嗜铬组织可分泌ACTH作用于皮质［4］，还可分泌肾上腺素直接兴奋肾脏β受体，刺激肾素分泌，进而促进球状带增生［5］。Vezzosi等［6］研究表明其是一种常染色体显性遗传病。病理研究表明，随着年龄的增长，肾上腺包膜血管硬化，血供减少，导致局部皮质萎缩，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，反馈引起周围细胞增生，分泌亢进［7］。

1.2 诊断依据 AIMAH的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。

1.2.1 临床表现:AIMAH可引起多种症状，分为原发性醛固酮增多症(PHA)、皮质醇症和儿茶酚胺症。①PHA的主要临床表现是高血压和低血钾。患者可能还有如下症状:头痛、肌肉无力和抽搐、乏力、肢体容易麻木等。②皮质醇症的主要临床表现是满月脸、水牛背、皮肤紫纹，高血压和糖尿病亦较常见。此外，部分患者还有月经紊乱，少数甚至可出现类似狂躁、忧郁的表现，严重的可出现骨质疏松等。③儿茶酚胺的主要临床表现为高血压，可为持续性和阵发性，并可伴有典型头痛、心悸、多汗“三联征”［8］。

1.2.2 实验室检查:理论上讲实验室检查对本病的诊断可提供定性依据。PHA实验室检查可发现肾素活性降低，醛固酮水平升高，而血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)升高。此外，我们还可以通过钠盐负荷试验及氟氢可的松抑制试验来确诊，后者是诊断原醛的最敏感的方法，但特异性较前者低。醛固酮卧立位试验亦是一种有效诊断方法。亦有国外报道建议将肾上腺静脉取样(AVS)作为原醛症的常规检查［9］。赵家胜等［10］研究表明AVS的准确度达到了94.4%，诊断价值明显优于肾上腺CT，且比较安全。皮质醇症可通过血浆皮质醇及昼夜节律测定、24 h尿游离皮质醇测定及大、小剂量地塞米松抑制试验来诊断。血游离皮质醇升高、皮质醇昼夜节律消失。24 h尿游离皮质醇升高，且2次以上超过正常上限5倍以上，即可确诊库欣综合症，但此项检查与饮水、肾功能状况、妊娠相关，因此有一定的假阴性和假阳性结果。库欣病大剂量地塞米松试验被抑制，而肾上腺本身病变则不被抑制。

1.2.3 影像学检查:超声检查常被用来作为肾上腺疾病的筛选检查。CT可以清楚的显示肾上腺解剖形态及微小病变。影像学上常以“肾上腺肢体厚度大于同侧膈肌脚厚度”作为诊断肾上腺增生的标准，但近年来研究表明以“肢体厚度大于5 mm”作为诊断标准可明显提高诊断的特异性［11］。方文强等［12］研究则以“左侧肾上腺体部最大厚度大于0.795 cm”作为肾上腺弥漫性增生的定量诊断标准。增生多为双侧，CT上可表现为双侧肾上腺均匀性增粗，边缘膨隆，但形态通常正常，可伴有多发结节，甚至表现为单发结节灶。宋琦［13］研究认为增生结节融合形成“尘姜样”改变，为本病的特征性影像学表现。Heinz-Peer等［14］认为CT的敏感性与特异性均超过95%。亦有报到认为CT对肾上腺皮质增生的诊断敏感性为83%，特异性为81.5%，定型正确诊断率为81.5%［15］。而 ECT 同位素显影能综合判断肾上腺激素分泌的功能和定位，具有特别的诊断意义［16］。

2 诊断存在问题

2.1 症状方面 综上所述，3种综合症中均有高血压症状，而在临床工作中，大部分患者仅表现为高血压或仅表现为头晕、头痛、糖尿病等，未见明显的典型症状，其原因可能是皮质增生主要引起细胞数目增多，但细胞的合成能力未见明显增加，导致临床表现相对不明显［17］，有学者称之为亚临床综合征。Ohashi等［18］报道1例患者随访7 a才出现典型症状，说明部分皮质增生患者病程进展缓慢，患者就诊时病变处于早期阶段，因此临床表现不明显。另外，临床上大部分肾上腺增生症患者呈多样化、复杂化表现，既有原醛症又有皮质醇症表现，其原因可能是由于肾上腺增生引起的激素分泌增加并非单一某个带激素的升高，而是各种皮质激素同时升高，即可表现为以某个带分泌的激素升高为主，又可表现为各个带分泌的激素不同程度的升高。另一方面原因可能是患者本身合并其它神经系统、内分泌系统疾病或患者口服药物引起一些不典型症状。Dobbie［7］研究发现肾上腺增生患者中，伴有高血压者占50%，肾上腺增生是人体衰老的表现之一，与肾上腺皮质血管动脉硬化有关但并不一定导致肾上腺功能亢进及高血压。而张德强［19］认为高血压作为肾上腺功能亢进的表现之一，与肾上腺增生并不存在必然联系，肾上腺性高血压的诊断必须建立在肾上腺激素分泌增多的基础之上。因此我们不能单纯根据临床表现来做出准确的临床诊断，需结合相关内分泌检测。

2.2 内分泌检查方面 通常肾上腺增生会导致激素水平的改变，但临床上部分患者其内分泌检查无异常，这可能与激素的周期性分泌有关［20］，说明在肾上腺增生病人中，激素水平的升高并非持续性的。亦有可能是前面所提到的，皮质增生时细胞数量增多，而细胞合成能力未见明显增加［17］。另一方面可能是增生的细胞主要是间质细胞，无内分泌功能。另外受到神经、环境及情绪等因素影响，激素的分泌亦会有波动。因此，临床上部分患者需多次抽血检测激素分泌状况，对于内分泌检测无异常患者，亦不能完全排除肾上腺增生，须进一步行CT等影像学检查。

2.3 影像学检查方面 临床中有部分患者仅有临床表现和内分泌检查异常，影像学检查中未发现明显异常，这可能是由于肾上腺病变较轻，仅为镜下改变，病理改变还没有达到能引起其形态改变的程度。只有在皮质厚度明显增加时增生才能被CT检出，这也说明病理改变先于形态改变。此外，正常肾上腺及膈肌变异较大，不能单凭具体测量指标来诊断，需要综合肾上腺的形态及临床表现来做出诊断。相反，部分患者影像学检查发现异常，而无临床症状及内分泌检查异常，可能是肾上腺增生以无功能细胞为主，无分泌功能，或者是机体转移性占位。因此，即使肾上腺形态及大小未见异常者，也不能排除肾上腺增生，最终诊断需依靠病理结果。

3 结论

AIMAH临床表现隐匿，对于患有难治性高血压或间断头晕、头痛、糖尿病等不典型症状患者，药物治疗效果欠佳时，要考虑到肾上腺是否存在病变，给予肾上腺相关内分泌及影像学检查。此外，由于其临床表现与内分泌检测、影像学检查存在不一致情况，对于肾上腺增生的诊断需要结合患者临床表现，排除肾上腺以外病变，同时必须行内分泌等相关实验室检查，并给与CT等相关影像学检查，不能单凭一方面的异常来诊断，需综合上述3方面因素，做出正确临床诊断，但最终诊断需要靠病理结果。

［1］Hsiao H P，Kirschner L S，Bourdeau I，et al.Clinical and genetic heterogeneity overlap with other tumor syndromes and atypical glucocorticoid hormone secretion in adrenocorticotmpin-independent macronodular adrenal hyperplasia compared with other adrenocor-tical tumors［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94(8):2930-2937.

［2］Laeroix A.ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia［J］.Best Pratt Res Clin Endocrinol Metab，2009，23(2):245-259.

［3］Lee S，Hwang R，Lee J，et al.Ectopic expression of vasopressin V1b and V2 receptors in the adrenal glands of familial ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2005，63(6):625.

［4］Oh H C，Koh J M，Kim M S，et al.A case of ACTH-producing pheochromocytoma associated with pregnancy［J］.Endocr J，2003，50(6):739-744.

［5］胡卫列.肾上腺皮质髓质混合病变［J］.中华腔镜泌尿外科杂志，2012，6(2):1-2.

［6］Vezzosi D，Cartier D，Regnier C，et al.Familial adrenocorticotropin independent rnacronodular adrenal hyperplasia with aberrant serotonin and vasopressin adrenal receptors［J］.Eur J Endocfinol，2007，156(3):21-31.

［7］Reinhard C，Saeger W，Schubert B.Adrenocortical nodules in post mortem series.Development，functional significance，and differentiation from adenomas［J］.Gen Diagn Pathol，1996，141(3-4):203-208.

［8］那彦群，叶章群，黄健，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［M］.2011版.北京:人民卫生出版社，2012:349-395.

［9］Harper R，Ferrett C G，Mcknight J A，et al.Accuracy of CT scaning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas［J］.Q J Med，1999，92(5):643-650.

［10］赵家胜，李颖，贺铭，等.肾上腺静脉采血在原发性醛固酮增多症分型诊断中的价值［J］.中国医学杂志，2013，2(8):579-582.

［11］Lingam R K，Sohmb S A，Vlahos I，et al.CT of primary hyperaldosteronism(Conn’S syndrome):the value of measuring the adrenal gland［J］.AJR，2003，181(3):843-849.

［12］方文强，陈克敏，徐学勤.肾上腺弥漫性增生的CT诊断［J］.中国医学计算机成像杂志，2005，11(4):262-264.

［13］宋琦，周薇薇，方文强.ACTH非依赖性大结节样肾上腺增生的多层螺旋 CT 表现［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，4(4):335-339.

［14］Heinz-peer G，Honigschnabl S，Schneider B，et al.Characterization of adrenal masses using MR imaging with histopathologic correlation［J］.American Journal of Ronetgenology，1999，173(1):15-22.

［15］白人驹，张云亭，冯敢生.内分泌疾病影像诊断［M］.北京:人民卫生出版社，2003:250-267.

［16］Lumachi F，Marzola M C，Zucchetta P，et al.Non-invasive adrenal imaging in primary aldosteronism.Sensitivity and positive predictive value of radiocholesterol scintigraphy，CT scan and MRI［J］.Nucl Med Commun，2003，24(6):683-688.

［17］陈文轩，李黎明，林毅.12例ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生的诊治［J］.中华内分泌代谢杂志，2011，11(1):5-8.

［18］Ohashi A，Yamada Y，Sakaguchi K，et al.A natural history adrenocorticotropin independent bilateral adrenal macronodular hyperplasia(AIMAH)from preclinical to clinically overt Cushing’s syndrome［J］.Endocr J，2001，(48):677-683.

［19］张德强，赵军.肾上腺增生性高血压的诊断和外科治疗［J］.临床泌尿外科杂志，2005，20(11):705-707.

［20］Rogoff D，Bergada I，Venara M，et al.Intermittent hyperaldosteronism in a child due to an adrenal adenoma［J］.Eur J Pediatr，2001，160(2):114-116.