围产期B群链球菌感染及预防的研究进展

郭主声综述，刘 仿审核

（1.中山大学附属东华医院检验科，广东 东莞 523110；2.广东医学院临床微生物检验学教研室，广东 东莞 523808）

围产期B群链球菌感染及预防的研究进展

郭主声1综述，刘 仿2审核

（1.中山大学附属东华医院检验科，广东 东莞 523110；2.广东医学院临床微生物检验学教研室，广东 东莞 523808）

B群链球菌(GBS)是引发以产褥期脓毒症、肺炎和脑膜炎为特征的新生儿感染的重要致病菌之一，导致孕妇围产期易发生胎膜早破、绒毛羊膜炎、子宫内膜炎和泌尿道感染等疾病，因此采取主动措施预防GBS感染至关重要。该文主要针对GBS的生物学特性、国内外GBS感染的流行病学、GBS的致病性以及围产期B群链球菌病的预防的研究进展进行综述。

B群链球菌；围产期感染；预防

B群链球菌(Group B streptococcus，GBS)是引发以产褥期脓毒症、肺炎和脑膜炎为特征的新生儿感染的重要致病菌之一，该细菌寄生在母亲生殖道，可导致婴儿体内携带该菌并促进新生儿疾病的发生；此外，孕妇B群链球菌感染易发生胎膜早破、绒毛羊膜炎、子宫内膜炎和泌尿道感染等疾病。20世纪70年代以来，GBS所致的妇女生殖道感染，尤其是在围产期感染呈上升趋势。90年代以来，在发达国家GBS感染是围生儿间接死因的第一位，而发展中国家感染正在上升[1]。据报道，1992年，在美国大约有11 000个婴儿受B群链球菌感染，在受感染的新生儿中，仅有1/4能够存活，并且多伴视力和听力失常、发育迟缓和脑麻痹等永久性损害。该文主要针对GBS的生物学特性、国内外GBS感染的流行病学、GBS的致病性以及围产期B群链球菌病预防的研究进展做一综述。

1 GBS的生物学特性

GBS为革兰氏阳性链球菌，在血平板上呈β溶血性链球菌；链球菌细胞壁有C物质和S物质，分别为族特异性和型特异性；若根据其族特异性，链球菌可分为18个族，而GBS仅是其中的一族；若按其型特异性，GBS分为Ⅰa、Ⅱb、Ⅲc、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ等至少7个血清型，此外，GBS不含有S物质的约占1%，称为不定型。据报道，GBS表面还含有R和X蛋白抗原，但其具体的生物学意义，现在还不清楚。GBS可能具有抗吞噬作用及增强细菌对机体组织细胞的侵袭作用，这主要是由于其毒力和型特异的脂磷壁酸、荚膜多糖抗原及神经氨酸酶等有关。在已知的7种血清型中，含神经氨酸酶与脂磷壁酸最多的是Ⅲ型，因此其毒力最强[2-3]。

2 国内外GBS感染的流行病学

研究显示，GBS位于人体下消化道及泌尿生殖道，健康人群GBS带菌率可达15%～35%，妊娠妇女的带菌率为10%～30%[4]。孕妇阴道B群链球菌携带率的各地报道差异较大，美国华盛顿地区孕妇GBS带菌率为10.8%[5]，英国地区孕妇带菌率为14%[6]，我国北京地区孕妇带菌率为8%～15%。与欧洲人相比，非洲妇女携带GBS风险较高，而亚洲妇女则略低[7]。新生儿感染GBS的发病率在不同国家和地区均有不同，近20年来，美国、英国、芬兰等国家的GBS感染已成为新生儿感染的首位病原菌，发病率分别高达61%、28%、30%[8]。新生儿GBS感染病死率在不同国家的报道亦不同。据报道，瑞典、芬兰新生儿GBS感染病死率分别是5.6%和13%，而英国、赞比亚和美国则高达22%、42%和33%。泰国临床资料显示，1996年至2001年间，GBS感染的发病率呈下降趋势，但死亡率仍居高不下，40%的早发型患儿可因此死亡[9]。流行病学显示：围产期携带GBS的孕妇导致早发型新生儿疾病比非携带GBS的孕妇高25倍[4]。

20世纪90年代，国内一些地区也对孕妇阴道B群链球菌携带率进行了调查研究，但其携带率存在地区差异，上海为11.2%、济南为9%、厦门为2.8%、北京为6.9%～8%、南宁为29.2%[10]。据报道，GBS阳性产妇的新生儿，其肺炎和上呼吸道感染的发生率分别为11.0%和8.3%，高于阴性者的9.7%和6.1%；GBS阳性的新生儿，其肺炎和上呼吸道感染的发生率为20.0%和10.0%，也高于阴性者的14.9%和5.0%[11]。

3 GBS感染与孕妇疾病的关系

胃肠道是GBS的天然生存场所，很可能是阴道GBS的来源。幼年女性阴道GBS定植少见，青春后期常见。10%～30%孕妇的阴道和直肠定植GBS，大多数情况下无症状。但2%～4%孕妇发生GBS尿路感染，亦有极少数孕妇在怀孕期间发生胎膜早破、羊膜炎、子宫内膜炎、产褥感染、早产、败血症等。当妊娠期妇女有肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、多次妊娠、低龄或高龄等危险因素时，则更容易感染GBS。

3.1 GBS与胎膜早破 完整的胎膜对病原体的入侵起有效的屏障作用，但若胎膜受到感染，就往往会导致胎膜早破。在感染的众多病原体中，由于GBS对绒毛膜的吸附和穿透能力最强，所以造成的危害也最大。寄居在宫颈、阴道、直肠和尿道等处的GBS可上行至胎膜，从而使胎膜感染，并可通过炎性细胞的吞噬作用和细菌产生的蛋白水解酶的直接入侵，使胎膜局部张力减少，从而导致胎膜早破[12-14]。据Grable等[15]的研究：在60例孕周≤35周伴有胎膜早破的孕妇中，培养确诊GBS阳性者15例，占25%，且在这些孕妇中，宫颈带菌占53%，阴道带菌占73%，肛周带菌占100%，于胎膜早破后7 d内早产8例，约占53%。李晓英等[16]报道，186例宫颈分泌物检出GBS58例，占31.2%，而GBS(+)组胎膜早破的发生率为29.3%，明显高于GBS(-)组胎膜早破的发生率11.7%。

3.2 GBS与羊膜炎 当孕妇在产前或产时，由于胎膜早破等原因，导致病原微生物可上行入侵羊膜腔，引起羊水、胎膜(羊膜、绒毛膜和胎膜)及胎盘的感染，即羊膜腔感染[12-14]。Yancey等[17]研究发现，绒毛羊膜炎与GBS带菌相关，GBS阳性是导致绒毛羊膜炎独立存在的重要危险因素，其危险程度和女性生殖道的带菌情况成正比。

3.3 GBS与产褥感染、败血症 产褥感染是指分娩时及产褥期生殖道受病原体感染引起局部和全身的炎性变化，是产妇死亡的四大原因之一。GBS是导致产妇在产褥期发生外源性感染的主要致病菌，这是由于其产生的外毒素与溶组织酶有极强的致病力、毒力，可致严重的产褥感染。其临床特点为发热早(平均在产后11 h)，体温多超过38℃，伴有寒颤、心率加快、腹胀、纳差、恶心、子宫复旧不良、宫旁或附件区疼痛，发展快者容易并发菌血症、败血症[18-19]。据报道，在产科发热患者血培养所分离的细菌中，GBS占11%～21%。在美国有20%～25%的产后子宫内膜炎和产妇败血症由GBS引起(每年45 000例和3 000例)。有资料显示，与GBS有关的子宫内膜炎与宫旁组织炎发病率为1%，其中1/3为GBS单独引起，2/3为GBS与其他细菌共同引起[12]。

3.4 GBS与早产 临床研究证实，24～28周的早产儿90%以上与感染有关，而30周前的早产儿80%的是由于感染所致，所以细菌感染是造成孕妇早产的主要致病因素，而多数病原菌来源于阴道，其中GBS为主要的病原菌。目前认为GBS感染可引起磷脂酶A、前列腺素及一些细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12的释放，从而刺激子宫收缩，导致早产[12]。另外，由于GBS感染后引起胎膜早破也是造成早产的原因。一般生殖道感染大多数患者不一定有临床症状，实际上有相当一部分的胎膜早破早产是由于临床上察觉不到的亚临床感染所致，而GBS感染是这种亚临床感染的主要原因之一。

3.5 GBS与死胎 所谓死胎即指胎儿出生前在子宫内就已经死亡的状况，导致死胎的原因有很多，现在主要认为与母体的疾病、胎儿的染色体异常、胎盘因素及细菌感染有关。目前，GBS与埃希菌和解脲支原体并列为导致死胎的三大病原微生物[12]。据报道，在欧美发达国家，直接由细菌感染而导致死胎者为10%～25%，在发展中国家其比率也在逐渐增加。

3.6 GBS与妊娠糖尿病 最近Ramos等[20]报告了妊娠糖尿病妇女与GBS的关系：妊娠糖尿病妇女中GBS带菌率为43.8%，与正常对照组相比差异有统计学意义，其中妊娠期糖尿病组GBS感染率为35.1%，妊娠合并糖尿病组为54.1%，二者比较差异有统计学意义，在妊娠合并糖尿病组中，糖尿病B级与C-R级间差异无统计学意义。说明妊娠期葡萄糖不耐受是GBS感染的危险因素。

4 GBS感染与新生儿疾病的关系

母体围产期GBS定植是婴儿疾病的主要危险因素，分娩期时GBS易感染新生儿，引起新生儿肺炎、败血症和脑膜炎等常见疾病，其主要通过产时垂直传播或产后水平传播等感染途径。目前多根据发病时间、致病菌型及临床特征，将新生儿GBS感染分为早发型感染及晚发型感染两种类型。

4.1 早发型感染 早发型可在出生时发病，尤其是早产儿，一般在出生后6～12 h发病，但足月儿则晚至24 h以后。早发型感染占新生儿GBS感染的80%，出生后6 h发病者占到50%。早发型感染转播途径主要通过母婴垂直传播，其临床表现主要为肺炎与败血症；其中GBS肺炎主要累及呼吸系统，可发生青紫、呼吸急促、呼吸暂停、鼻扇、三凹征等严重的呼吸道症状。据国外研究资料显示，呼吸窘迫、体温不稳、紫绀、低血压及嗜睡是早发型感染最常见的临床症状，在早发型感染中所占的比率分别为74%、68%、63%、42%和42%[21]。据日本临床资料显示，新生儿出生后马上患病的，其发病率较高，接近50%；若与出生后6 h内的患者合并统计，其发病率高达77.4%；出生后马上患病的患儿死亡率也高达25.6%。早发型常见菌型为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，尤以Ⅰa为多见，如合并脑膜炎，80%为Ⅲ型[12-14]。早发型主要的高危因素有早产、低体重、早破膜、母亲有产褥热、及分娩时阴道GBS带菌等。

4.2 晚发型感染 多见于出生后7 d～3个月足月儿，约占20%。本型感染的发生与母亲垂直传播或生后水平传播均存在一定的相关性。主要表现为脑膜炎者，占60%，且主要为Ⅲ型，常呈隐匿性发病，与其他病原的脑膜炎无法鉴别。临床症状最初表现为发热、昏睡、呕吐、卤门张力大等，如伴发脓毒血症性关节炎、败血症、骨髓炎及蜂窝组织炎等，预后则比较差。据调查，90%的晚发型感染为Ⅲ型GBS引起的。该型受感染者多为有产科并发症的早产儿，占30%～50%，发病率为足月儿的7倍，但其神经系统留有比较严重的后遗症，如脑积水、耳聋、失明、智力发育障碍、小头畸形、肢体活动障碍等；若伴发脓毒血症者，其死亡率高达90%，而足月儿仅在5%以下。

5 GBS疾病的预防

美国CDC于1996年和2002年先后两次提出预防妊娠期GBS感染的方案，并在方案实施后进行回顾性分析。

5.1 1996年美国CDC针对妊娠期GBS感染所提出的预防方案 1996年，美国CDC提出围产期GBS疾病的抗菌药物预防指针，并为临床提供了两种治疗方案[22]。方案1：①孕产妇妊娠35～37周GBS培养，结果阳性者；②曾产过GBS疾病患儿；③本次孕期内有GBS菌尿症；④妊娠分娩周期低于37周。对于GBS检查结果未知的孕妇，以下情况则也使用抗菌药物预防：①妊娠低于37周；②胎膜破裂超过18 h。方案2：①未进行GBS筛查的高危因素孕妇；②妊娠分娩周期低于37周；③产时体温超过38℃；④破膜时间超过18 h；⑤曾产过GBS疾病患儿；⑥本次孕期内有GBS菌尿症。通过对美国从1990年至1999年之间的临床资料分析可知，1990年美国GBS发病率为1.8‰(早发型疾病为1.5‰，晚发型为3.5‰)，使用抗菌药物后，早发型疾病的发生率下降了70%。妊娠妇女的GBS感染性疾病发病率从1993的0.29‰下降到1998年的0.23‰，下降了21%。1999年的监督数据显示，使用抗菌药物预防了大约4 500例早发型疾病病例[23]。

5.2 2002年美国CDC针对妊娠期GBS感染所提出的预防方案 2002年8月，美国CDC公布了新的临床指导准则，建议采用普遍筛查的方法来预防围产期母婴GBS感染[12]。提出围产期GBS疾病的抗菌药物预防指针：①曾产过GBS疾病患儿；②本次孕期内有GBS菌尿症；③本次妊娠GBS检查阳性；④GBS检查结果未知；⑤妊娠低于37周，胎膜破裂超过18个小时；⑥围产期体温超过38°C。但是以下情况则不使用抗菌药物预防：①羊膜未破裂时行剖宫产(无论母亲GBS培养结果如何)；②本次妊娠阴道和直肠GBS筛查阴性。为了评价新方针使用后的效果，美国CDC将2003-2005年围产期孕妇及新生儿GBS感染的发病率同 2000-2001年做了比较，发现2003-2005年间白种婴儿早发型疾病比2000-2001年间低33%，但是黑种婴儿早发型疾病则上升了70%。新生儿晚发型疾病的发病率和孕妇GBS感染的发病率保持不变[24]，显示GBS感染存在种族差异。

5.3 目前针对围产期GBS感染所采取的药物预防方法 目前预防围产期GBS感染的主要措施是使用抗菌药物。青霉素是首选药物，氨苄西林是替代药物；对青霉素过敏妇女，当过敏风险高时，建议孕前筛查时测试GBS对克林霉素和红霉素的敏感性，如果对这两种药物都敏感，任选其中之一进行分娩期预防；对青霉素过敏妇女，若克林霉素和红霉素耐药或者其敏感性未知，考虑使用万古霉素，但应慎重使用。Persson等[25]报道，随着针对GBS感染的抗生素广泛的应用于临床，青霉素类药物耐药率也逐年增高，红霉素的耐药率达14%～20%，克林霉素耐药率达10%～16%，四环素类耐药率高达68%。Daley等[26]对澳大利亚地区1992-2001年期间分娩的2 938 319例新生儿进行研究，通过产时抗生素预防，新生儿GBS感染率由1993年的1.43%下降至2001年0.25%。GBS对青霉素类虽然还有很好的敏感性，但其敏感性逐渐下降，多重耐药现象都比较突出。

6 目前和今后研究的重点

GBS是严重威胁母婴安全的常见致病菌，妊娠期GBS感染会对母婴造成不良影响。目前大部分国家都参考美国的标准对GBS感染进行预防和治疗，但是，仍存在很大的种族差异和地区差异；此外，GBS的耐药问题也日趋严重。针对围产期GBS感染，找出更合理的预防措施及更有效的治疗方案正是今后研究的重点所在。

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R714.25

A

1003—6350（2013）09—1336—04

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0561

郭主声。E-mail：gzs_2012@163.com

2012-12-03)

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