高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效的Meta分析

张国荣,罗 影,于海燕，闵连秋

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指围生期窒息缺氧导致的脑缺氧缺血性损害及出现的一系列临床脑病表现，是造成新生儿早期死亡和智力发育障碍的主要原因。据统计，我国每年活产婴儿1 800～2 000万，窒息发生率为13.6%，有0.25%～0.45%的足月儿和40%的早产儿因窒息而导致HIE，其中10%～20%在新生儿期死亡，存活者中25%～30%可能留有神经系统后遗症，成为危害我国新生儿生命健康的重大问题[1-2]。长期以来HIE的治疗仅限于支持和对症治疗，但该方案对脑损害及预后的改善并不理想，近年来高压氧治疗HIE逐渐引起人们关注，研究表明高压氧能提高血氧分压，增加脑组织中氧的有效弥散距离，克服脑水肿时的供氧障碍，改善脑组织代谢并促进脑细胞修复[3-4]。现有临床随机对照试验(RCT)研究报道高压氧已应用于HIE的治疗，但其疗效及安全性尚存在争议，本研究通过Meta分析的方法对高压氧治疗HIE的疗效及预后做一定量评价。

1　资料与方法

1.1检索策略在PubMed和EMBase数据库中以“Hypoxic ischemia encephalopathy”和“Hyperbaric oxygen”为检索词，在中国知网、维普、万方中文数据库中以“HIE”、“新生儿缺氧缺血性脑病”和“高压氧”为检索词全面检索文献，检索时间为2001年1月—2012年10月，并通过手动文献追溯的方式查找可能的相关文献。

1.2纳入和排除标准纳入标准：(1)研究对象确诊为HIE；(2)研究类型为RCT，无论是否使用盲法；(3)对照组采用常规治疗，即三项支持和三项对症处理，治疗组加用高压氧治疗；(4)组间均衡性较好，有可比性；(5)有明确的疗效和预后评价指标：有效率、病死率、有无后遗症等；(6)研究人群相同或有重叠而文献多于1篇者，只选择最近发表的1篇。排除标准：(1)评价指标不明确或未详细公布治疗结果，无统计所需基本数据；(2)数据结果出现明显错误。

1.3疗效指标

1.3.1有效率根据患儿的临床症状与体征及颅脑CT表现评价疗效，主要包括意识障碍好转、肌张力改善、呼吸平稳、原始反射恢复，颅脑CT表现出低密度区域减小或消失。本研究将显效、有效均归为有效，合并后与无效进行比较。

1.3.2病死率病死率可以反映疾病严重程度，并且是反映医疗水平的指标。

1.3.3后遗症发生率后遗症可以反映治疗的预后情况，包括脑积水、癫痫、脑瘫、语言智力落后、体格发育落后等。

1.4数据提取根据制定的纳入和排除标准，采用Jadad评分量表进行评价，筛选出质量较好的文献进入Meta分析。每篇文献由2名评价员单独进行评价，提取相关信息并录入计算机建立数据库，不一致时讨论解决。提取的相关信息包括：文献的第一作者、发表年份、对照组与干预组产生不良结果与预期结果的例数、干预措施。

1.5统计学方法采用Stata 11软件进行统计学处理。对筛选出的符合纳入标准的文献首先进行异质性检验(Q检验)，根据Q检验结果选择相应的合并方法：若各研究间一致性较好则采用固定效应模型(M-H法)，计算合并RR值及95%可信区间(CI)，并做森林图；若存在异质性则分析异质性的来源，根据分析结果采用随机效应模型(D-L法)或进行亚组分析或不计算合并RR值。通过亚组分析及剔除不同研究再进行Meta分析以判断结果的稳定性和可信性。发表偏倚通过漏斗图和Egger等提出的线性回归法来识别。假设检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献基本情况根据检索策略查找文献共2 071篇，按照制定的纳入和排除标准最终共纳入文献47篇[5-51]，其中有关高压氧治疗HIE有效率的文献有38篇[5-42]，病死率的文献有7篇[19,33,43-47]，后遗症发生率的文献有12篇[6,14,17,19,23,29,31,46,48-51]，纳入过程见图1，纳入文献的基本情况见表1。

2.2Meta分析结果有效率(χ2=37.99,I2=2.6%)、病死率(χ2=2.30,I2=0.0%)和后遗症发生率(χ2=9.37,I2=0.0%)异质性检验的P均>0.05，故采用固定效应模型对其合并。两组有效率合并结果显示，给予高压氧治疗的干预组治疗有效率较对照组高，差异有统计学意义〔RR=0.29,95%CI(0.25，0.34)，P<0.05，见图2〕。两组病死率合并结果示，给予高压氧治疗的干预组病死率较对照组低，差异有统计学意义〔RR=0.23，95%CI(0.13，0.39)，P<0.05，见图3〕。两组后遗症发生率合并结果示，给予高压氧治疗的干预组后遗症发生率较对照组低，差异有统计学意义〔RR=0.30，95%CI(0.23，0.39)，P<0.05，见图4〕。

2.3敏感性分析采用逐一排除的分析方法发现，排除某一研究之后合并结果与未排除时合并结果类似，显示研究结果可靠(见图5)。

2.4发表偏倚采用漏斗图和Egger检验评价发表偏倚，漏斗图示存在明显不对称性(见图6)，Egger检验结果(t=-3.95，P<0.05)，存在发表偏倚。

图1　纳入文献流程图

图2　高压氧治疗HIE有效率合并的森林图

Figure2The forest plot of the combined effective rate of hyperbaric oxypen on HIE

表1　纳入Meta分析文献的基本特征

注：FDP=1,6-二磷酸果糖

3　讨论

HIE主要是由于围生期窒息引起的部分或完全缺氧，造成脑血流量减少或暂停而导致脑损伤，主因是缺氧，目前针对HIE尚无特效治疗方法，以支持和对症治疗为主，国内外针对HIE治疗的研究主要集中于亚低温治疗[52-54]、高压氧治疗[55-56]以及干细胞移植[57]几个方面，高压氧治疗HIE在我国已广泛应用于临床，动物实验表明高压氧治疗是通过加压给氧提高肺泡内的氧分压，增加脑组织氧水平，减轻脑组织的能量衰竭，抑制细胞凋亡，减轻脑损伤[58]。国外有文献报道高压氧治疗应用于脑水肿、颅脑损伤、脑瘫等，但应用于HIE较少，国内关于高压氧治疗HIE的报道较多，但样本量均较小，结论也存在争议，本研究通过Meta分析的方法对高压氧治疗HIE的疗效及预后进行了定量评价，结果提示高压氧治疗HIE较常规治疗方法更为有效，并且能够有效降低HIE的病死率和患儿神经系统后遗症的发生危险。但本研究自身也存在一定的局限性：由于所纳入的文献均为中文文献，且报道阴性结果的文献较难收集，故存在发表偏倚的可能性较大，由于检索到的文献都为中文文献，质量不高，且缺少阴性结果的研究，故总结本文存在的发表偏倚为检索不全面，需要尽可能收集未发表的研究资料，使得研究结果更加真实可靠；研究的样本量较小，并且随机分组的方法并不明确，质量参差不齐；纳入研究的各篇文献对高压氧治疗时的压力、稳压时间、治疗周期、HIE进展的程度，随访时间以及配合使用的药物并不完全统一，因此未能将以上因素进行调整后再计算合并RR，不能更好地探讨高压氧应用的最佳时期与治疗最佳时长。建议在今后的临床试验中，增加样本量，规范随访时间以及治疗周期，以期为今后研究高压氧应用的最佳时期与治疗最佳时长提供依据。

图3　高压氧治疗HIE病死率合并的森林图

Figure3The forest plot of the combined mortality of hyperbaric oxypen on HIE

Figure4The forest plot of the combined sequela incidence of hyperbaric oxypen on HIE

图5　高压氧治疗HIE疗效敏感性分析森林图

Figure5The forest plot of the sensitivity analysis of hyperbaric oxypen on HIE

图6　高压氧治疗HIE疗效发表偏倚的漏斗图

Figure6The funnel plot of the evaluating the publication bias of hyperbaric oxypen on HIE

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