阿雷地平对轻中度原发性高血压病患者动态血压和动态动脉僵硬度指数的影响研究

陈 莉，姜 红，华 琦，杨汉跃，郑家通，金 浩，焦 媛，王 云，孙瑞华，柯元南

高血压是我国人群脑卒中、冠心病发病及死亡的主要危险因素。目前，全国高血压患者估计至少2亿[1]。高血压患者降压的目的不仅仅局限于降压达标，更主要的是在降压达标同时，尽量延缓高血压靶器官损害，减少心脑血管事件。动态动脉僵硬度指数(ambulatory arterial stiffness index，AASI)是动脉硬化的一项标志物，与心脑血管病密切相关，在高血压的研究领域日益得到重视[2]。在抗高血压药物中，二氢吡啶类钙拮抗剂(calcium channel blockers，CCB)是目前最常用的抗高血压药物之一。阿雷地平是由日本大鹏药品工业株式会社(Taiho)和丸子(Maruko)制药、施贵宝(Bristol-Myers-Squibb)公司联合研制的新型血管选择性1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂，它兼有L和T钙离子通道的拮抗作用，同时还有钾通道开放作用，于1996年8月首次获准在日本上市。经国家食品药品监督管理局批准(临床批件号：2008L04129)，本研究采用24 h动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)的方法研究阿雷地平肠溶胶囊(5 mg、10 mg、20 mg)对轻、中度原发性高血压病患者动态血压及AASI的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经中日友好医院伦理委员会批准，所有患者进入本试验之前均签署知情同意书。(1)入选标准：①于2011年4—7月在首都医科大学宣武医院就诊的轻、中度原发性高血压病患者〔原发性高血压病是指导致血压升高的病因不明，在未使用降压药的情况下，非同日3次测量血压，140 mm Hg≤收缩压<180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)90 mm Hg≤舒张压<110 mm Hg，诊断为轻、中度高血压[1]〕；②年龄18～70岁，男女不限；③2周清洗期后，95 mm Hg≤舒张压<110 mm Hg和(或)140 mm Hg≤收缩压<180 mm Hg的患者。(2)排除标准：患者若符合以下任何一项或多项排除标准，将不得进入本试验：继发性高血压；有心脑血管疾病发作史，严重窦性心动过缓(心率<55 次/min)，需要用药物治疗的心律失常；血清肌酐≥106 μmol/L；有临床意义的肝脏疾病，丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/总胆红素>2倍参考值上限；1型糖尿病或空腹血糖≥11.0 mmol/L的血糖控制不佳者；雷诺综合征、有间歇跛行症状或其他周围血管疾病；对研究药物过敏；药物滥用或嗜酒者；妊娠和哺乳期；必须使用其他可能影响患者血压的药物者；其他研究者认为不适合入选的情况。

1.2 研究药物 阿雷地平胶囊和安慰剂由江苏德源药业有限公司提供，规格：5 mg/粒，批号：09102221。

1.3 研究方法 本研究为开放、剂量递增的临床研究。受试者在停服原降压药至少5个t1/2后进行初筛，符合入选标准者进入为期2周的安慰剂清洗期，结束后符合入选标准的患者给予5 mg/d阿雷地平胶囊。4周后如诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg，维持原剂量治疗，血压未达标者阿雷地平剂量增至10 mg/d。8周时诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg者，维持原剂量5 mg/d 或10 mg/d，血压未达标者阿雷地平剂量增加至20 mg/d。全部患者服药至12周。在第0周(治疗前)和第12周(治疗后12周)时分别进行一次ABPM。

1.3.1 诊室血压测量 服药时间为每日上午8～10时，在服药前进行血压和脉搏测量。血压测量使用标准水银血压计，取korotkoff第Ⅰ音和korotkoff第Ⅴ音的数值分别为收缩压和舒张压。坐位血压测量3次，3次测量结果相差不超过4 mm Hg，取3次的平均值作为本次血压值。

1.3.2 动态血压监测 ABPM采用Meditech(美菱)公司ABPM-04动态血压监测仪，以6:01AM～10:00PM为日间，每15 min测压1次；以10:01PM～次日6:00AM为夜间，每30 min测压1次。结果必须24 h无中断和可读数据>80%，否则维持原药剂量重新测量。

1.3.3 主要观察指标

1.3.3.1 降压疗效 降压疗效主要观察治疗12周后诊室坐位收缩压和舒张压以及ABPM 24 h、日间、夜间的平均血压值与基线值相比的下降幅度。诊室血压降压疗效评定标准：(1)显效：平均舒张压下降10 mm Hg以上并降至正常，或下降至少20 mm Hg或以上；(2)有效：平均舒张压下降不及10 mm Hg但降至正常，或下降10～19 mm Hg；(3)无效：未达到以上标准者。达标：血压达到正常，平均舒张压<90 mm Hg，且平均收缩压<140 mm Hg。

1.3.3.2 谷/峰比值(trough/peak ratio，T/P比值)和血压昼夜节律 谷/峰比值定义：以下次服药前两个小时(第23、24 h)降压差值取平均值为谷值(T)，从服药后2～8 h的血压均值中找出最大血压下降值，这个值与其左右相邻的两个血压下降值取平均值，即为峰值(P)。根据ABPM的结果，夜间血压下降百分比=(白天平均值-夜间平均值)/白天平均值，10%～20%为杓型，收缩压与舒张压不一致时，以收缩压为准[1]。杓型者即视为昼夜节律存在，否则认为昼夜节律消失。

1.3.3.3 AASI 采用24 h ABPM提供的收缩压和舒张压的数据，以收缩压为自变量，舒张压为应变量，得到收缩压和舒张压的线性回归系数，1减去该回归系数的斜率即为AASI[2]。目前将AASI≥0.55定义为AASI异常增高[3]。

2 结果

2.1 基线资料 试验共入组74例，脱落及剔除7例，意向性治疗分析(ITT)为67例，其中男35例，女32例；年龄18～70岁，平均(51±10)岁；平均体质指数为(25.6±2.3)kg/m2；所有患者的基线收缩压和舒张压水平见表1。

2.2 阿雷地平降压疗效及对AASI的影响

2.2.1 阿雷地平的降压疗效 阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后，患者坐位诊室收缩压和舒张压治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.01，见表1)。2次ABPM的结果显示，阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后，患者全天、日间、夜间的平均收缩压和舒张压治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.01，见表1)。全部病例截至第12周有1例无效，2例未达标，治疗总有效率〔(显效病例数+有效病例数)/试验完成例数×100%〕为98.5%(66/67)，第12周的累积血压达标率(达标病例数/试验完成例数×100%)为97.0%(65/67)。

表1 阿雷地平对动态血压和诊室血压的降压疗效(mm Hg)

Table1 Antihypertensive efficacy of Aranidipine on ambulatory blood pressure and clinic blood pressure

例数治疗前治疗后12周下降幅度检验统计量值P值收缩压 24h67133±12119±914±13 8.90* <0.01 日间67136±11122±814±13 9.07* <0.01 夜间67126±15113±1314(-41,50) 6.53 <0.01 诊室血压67146±10126±721±1016.33*<0.01舒张压 24h6783(73,105)73(55,89)11(-5,38)1063.00<0.01 日间6786(75,108)76(55,91) 9(-8,41) 1051.00<0.01 夜间6777(61,102)67(52,88) 7(-8,32) 857.50<0.01 诊室血压6797(95,107)79(61,100)19 (0,35)1105.50<0.01

注：*为t值，余检验统计量值为Z值

2.2.2 谷/峰比值和血压昼夜节律 使用阿雷地平治疗12周后全部病例收缩压和舒张压的谷/峰比值分别为75.3%和78.2%。24 h动态血压曲线趋势图显示，治疗前后的血压曲线呈分离状，降压疗效显著，且作用平稳持久(见图1)。治疗前杓型者24例(35.8%)，治疗后25例(37.3%)，治疗前后差异无统计学意义(χ2=1.03，P>0.05)。

2.2.3 阿雷地平对AASI的影响 阿雷地平治疗12周后，67例患者的AASI治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.01)；23例AASI异常增高(≥0.55)的患者，阿雷地平治疗12周后，AASI治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.01)；44例AASI正常(<0.55)的患者，AASI治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2.4 AASI与动态血压各测量值相关性的分析 Pearson相关分析显示，AASI与24 h平均收缩压、舒张压和脉压呈正相关(P<0.05，见表3)。

注：SBP=收缩压,DBP=舒张压

图1 阿雷地平治疗12周前后24 h动态血压曲线

Figure1 24 h ambulatory blood pressure curve before and after 12 weeks treatment with Aranidipine

表2 阿雷地平治疗对AASI的影响

注：AASI=动态动脉僵硬度指数；*为t值，余检验统计量值为Z值

表3 AASI与各测量值的相关性

2.3 安全性分析 本研究中阿雷地平肠溶胶囊不良事件发生的病例数共9例(发生率为13.4%)，多为二氢吡啶类钙离子拮抗剂类常见的不良反应，如头晕、面色潮红、心悸。与研究药物有关的不良事件均不是严重不良事件，程度均为轻度，停药后缓解。

3 讨论

在我国二氢吡啶类钙拮抗剂应用非常广泛，无论是单药治疗或与其他降压药联合治疗，钙拮抗剂都有很好的疗效。阿雷地平是一个血管选择性的L、T双通道二氢吡啶类钙拮抗剂，同时有钾通道开放作用[4]，其代谢产物M-1α和M-1β也有降压活性，具有比其他许多二氢吡啶类钙拮抗剂更缓慢的动力学结合特性，从而可使阿雷地平的降压作用表现得更为持久和长效[5]。本研究结果显示，阿雷地平肠溶胶囊治疗轻、中度原发性高血压病不仅能显著降低24 h、白昼及夜间收缩压与舒张压水平，使血压达标，而且收缩压/舒张压的谷/峰比值均>50%，提示阿雷地平可以平稳地降低血压。同时，本研究结果显示治疗前后杓型者比例无差异，提示其对血压昼夜节律无明显影响。

AASI是2006年初提出的一种利用常规24 h动态血压监测数据反映动脉僵硬度程度的新指标[2]。AASI作为评估动脉僵硬度的指标，与靶器官损伤密切相关，并可预测心脑血管病的风险。AASI越接近1，动脉僵硬度程度越严重，目前通常将AASI≥0.55定义为AASI异常增高[3]。许多研究提示，AASI能提供与其他血管功能参数不同的心血管预测价值，尤其在低危人群，是卒中的敏感预测指标[6-8]。阿雷地平通过作用于血管平滑肌细胞膜上的L型钙离子通道，阻滞钙离子进入细胞内，舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，可达到改善动脉顺应性、降低僵硬度的作用。本研究结果显示，阿雷地平肠溶胶囊治疗轻中度高血压患者12周后，能降低AASI，尤其是AASI异常增高的患者，提示对尚无动脉粥样硬化但AASI异常增高的高血压患者，可优先考虑选择如阿雷地平这类的钙拮抗剂治疗，以达到早期预防靶器官损害、改善预后的目的。但AASI是否有望成为降压治疗的又一靶目标尚待进一步大规模研究证实。另外，本研究显示，AASI与收缩压、舒张压及脉压均呈正相关，脉压增大是动脉弹性和顺应性下降的结果，是反映动脉损伤程度的重要标志。这表明AASI与血管功能参数紧密关联，AASI可以作为反映动脉硬化程度较早期的指标。已有研究表明AASI预测心血管死亡和致死性卒中的价值优于24 h脉压[9]。

与本研究药物有关的不良事件均不是严重不良事件，反应程度均为轻度，停药后缓解。常见不良事件为钙拮抗剂类相关的常见不良事件，即头晕、面色潮红、心悸。未见与阿雷地平肠溶胶囊相关的特殊不良事件，说明该药的安全性良好。

综上所述，阿雷地平肠溶胶囊治疗轻、中度原发性高血压病患者，在有效降低24 h血压的同时，还能显著降低AASI，提示其有益于靶器官保护，改善预后，且安全耐受性良好，值得临床推广。

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