二甲双胍联合达英-35治疗多囊卵巢综合征治疗效果的临床观察

余晓慧

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及生育年龄妇女生殖功能障碍和代谢异常的常见内分泌疾疾病，发病率为5% ～10%［1，2］，在全球有着庞大的患者群，其主要特征是高雄激素血症及长期无排卵、胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症，临床表现为月经稀发或闭经、不孕、多毛、肥胖、痤疮等。PCOS不仅影响女性生殖内分泌功能，而且易并发严重的远期并发症，如2型糖尿病、高脂血症、心血管疾病、子宫内膜癌等，严重影响女性的身心健康［3］。因此PCOS是一组涉及多系统的慢性内分泌紊乱，准确诊断PCOS、早期有效干预治疗至关重要，降低雄激素及高胰岛素血症已经成为治疗PCOS的关键。

本研究通过选取40例多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗患者，分别使用达英-35、二甲双胍联合达英-35治疗6个月，对患者治疗前后的临床症状及内分泌生化指标进行观察与分析，评价二甲双胍联合达英-35治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的临床疗效及机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月至2012年4月就诊于内分泌门诊的PCOS患者40例，年龄21～35岁，平均(21.42±1.35)岁，纳入标准:①采用参照美国NIH推荐的PCOS的诊断标准，具备下列3项中2项即可成立［4］，①稀发排卵或不排卵。②临床或生化高雄激素表现。③卵巢多囊性改变:超声显示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个和(或)卵巢体积≥10 ml。除外先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。②胰岛素抵抗(IR):空腹血糖/空腹胰岛素≤4.5。③多毛:F-G评分≥7分。④肥胖:体重指数(BMI)≥25 kg/m2。所有患者血清泌乳素水平、甲状腺功能水平均正常，最近3个月内未用过激素类药物和对胰岛素有影响的药物，肝肾功能正常。

1.2 方法 将40例研究对象随机分为2组:达英-35组20例，自月经第5天或黄体酮撤药性出血第5天开始服药，每晚1片，连服21 d，停药后月经来潮第5天开始下一个疗程，共6个周期。联合用药组20例，达英-35，用法与剂量同单药组，自月经第5天起同时服用二甲双胍(格华止)，850 mg/次，2次/d，饭中服用连续观察6个周期。

1.3 评价指标 本次评价指标主要包括:BMI、WHR、T、SH BG、FSH、LH、CRP、IGF-1、TG、FBG、FINS、GIR 等。

1.4 测定方法 用药期间每月随诊1次，记录疗程中任何副反应及月经情况，基础体温。观察所有患者用药前后痤疮、多毛、BMI、WHR变化。所有患者于月经周期第3天空腹抽取静脉血(若为闭经患者，抽血日期不限)，检测治疗前后检测FSH、LH、T、SHBG、IGF-1、CRP、TG、FBG、FINS等。

1.5 统计学方法 计量资料用均数±标准差表示，治疗前后均数比较用t检验，P＜0.05认为差别有统计学意义。CRP数据属于非正态分布，各数值为取自然对数后的结果。

2 结果

2.1 治疗前后临床症状的比较 达英-35治疗组及二甲双胍联合达英-35治疗组，均能明显改善月经紊乱、多毛、痤疮等临床症状，见表1。

2.2 治疗前后血清性激素的比较 两组患者治疗后与治疗前比较，在BMI、WHR、FSH方面无明显差异;T、LH均明显降低及SHBG显著升高(P＜0.05)，见表2。

2.3 治疗前后空腹血糖、空腹胰岛素水平、IGF-1及血脂的比较 达英-35组治疗后TG、IGF-1、CRP无明显变化，GIR较治疗前明显下降(P＜0.05);联合用药组治疗后FBG、FINS、IGF-1、CRP、TG均显著降低，GIR、SHBG水平显著升高(P＜0.05)，见表3。

表1 治疗前后临床症状的变化(，例)

表1 治疗前后临床症状的变化(，例)

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表2 治疗前后血清性激素比较()

表2 治疗前后血清性激素比较()

注:＊表示治疗前后比较经t检验，P＜0.05

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表3 治疗前后FBG、FINS、GIR、TG、IGF-1及CRP比较()

表3 治疗前后FBG、FINS、GIR、TG、IGF-1及CRP比较()

注:＊表示治疗前后比较经t检验，P＜0.05

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3 讨论

多囊卵巢综合征(PCOS)主要特征是高雄激素血症及长期无排卵、胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症，胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症可增加PCOS患者的高雄激素血症，不仅导致月经紊乱、不孕、多毛、肥胖等生殖内分泌的临床表现，还可引起糖、脂肪等代谢异常。高胰岛素血症和高雄激素血症的恶性循环已被大多数学者所接受，降低雄激素及高胰岛素血症已经成为治疗PCOS的关键。

3.1 达英-35、二甲双胍联合达英-35治疗对PCOS生殖激素影响 口服避孕药达英-35每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇35ug，醋酸环丙孕酮有强的孕激素活性，通过抑制LH分泌，减少卵巢源性雄激素的分泌，并阻断外周靶器官雄激素的作用，其中炔雌醇可升高血中SHGB水平，导致血游离T降低，从而降低雄激素的生物效应，缓解PCOS的高雄激素症状。

二甲双胍是双胍类降糖药，其通过增加骨骼肌和外周组织对葡萄糖的摄取和利用，加速无氧酵解，减少肝糖原异生，抑制或延缓胃肠对葡萄糖的吸收，从而减轻胰岛素抵抗，减少因胰岛素水平升高使卵巢雄激素合成的增加。另外，二甲双胍可以增加肝脏性激素结合球蛋白的合成，从而使雄激素浓度降低，改善高雄激素状态，从而有助于卵巢恢复排卵。

本次研究结果显示，40例PCOS患者分别经达英-35治疗及二甲双胍联合达英-35治疗6个月后，患者月经紊乱恢复正常，16例患者多毛症状、17例患者痤疮减轻或消失，血清LH、LH/FSH，T均比治疗前降低，在统计学上均有明显差异性，说明均能有效地改善多毛、痤疮临床症状及纠正生殖激素紊乱。

3.2 达英-35、二甲双胍联合达英-35治疗对PCOS胰岛素敏感性、血脂、炎症因子影响 目前认为胰岛素抵抗已成为PCOS的基本病理生理特征，约64.4%的PCOS患者存在IR［5］，30% ～70%的PCOS患者存在高胰岛素血症，通过胰岛素受体和胰岛素样生长因子(IGF)受体刺激卵巢合成雄激素［6］。另外血脂及炎症因子与胰岛素抵抗关系也越来越受到关注，故本研究除了监测FBG、FINS、GIR几项指标观察治疗对胰岛素抵抗影响外，同时监测TG、IGF-1及CRP等指标观察治疗对PCOS胰岛素敏感性、血脂、炎症因子影响。

IGF-I是一种结构和功能与胰岛素相似的单链碱性蛋白，具有促进有丝分裂、参与新陈代谢等胰岛素样生物学效应，主要在肝脏中合成与表达，也可在肝外的许多组织(包括卵巢)合成和表达，在人类卵巢可由卵泡膜细胞合成。许多研究证明胰岛素可能通过IGF-1受体，促进卵巢雄激素的生物合成［7］，高胰岛素血症同时能抑制肝脏合成胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-1)，从而导致游离的IGF-1增多，IGF-1的增多进一步加剧局部的高胰岛素环境，而高雄激素血症进一步加剧 IR，引起恶性循环［8］。

TG分解产物游离脂肪酸(FFA)，目前研究认为高FFA可以增加胰岛素额外分泌，还可降低胰岛素清除率，使胰岛素水平升高［9］。

C反应蛋白(CRP)是一种非特异性的炎症标志物，是一种急性时相蛋白中最有代表性的指标，由肝细胞合成。研究认为胰岛素对于肝脏急性时相蛋白的合成具有不同作用，可促进白蛋白的合成而抑制纤维蛋白原和CRP的合成，而胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低则会抑制胰岛素的生理作用，导致CRP 的合成增加［10］。

本研究发现，PCOS患者血清IGF-1水平较正常均值稍高，达英-35组治疗后TG、IGF-1、CRP无明显变化，GIR较治疗明显下降(P＜0.05);联合用药组治疗后FBG、FINS、IGF-1、CRP、TG均显著降低，GIR、SHBG水平显著升高(P＜0.05)。故达英-35与二甲双胍联合用药在降低TG、抗炎与改善胰岛素抵抗方面优于单独使用达英-35，不仅纠正了内分泌紊乱，恢复月经周期及排卵，保护生育功能;而且有效地控制血糖、血脂等代谢紊乱，降低远期并发症发生。因此，与单独用药的治疗方法相比，二者联合用药治疗具有更全面的治疗效果。但对血脂、炎症因子、IGF-1的影响及机制尚需更大数量的样本和更长时间的研究来验证，我们将继续随访患者，进行更深一步的研究。

［1］Solomon CG.The epidemiology of polycystic ovary syndrome.Prevalenceand associated disease risks.EndocrinolMetab Clin NorthAm，1999，28(2):247-263.

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［3］Zawadski JK，Dunaif A.Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome:towards a rational approach.In:Dunaif A，Givens JR，Haseltine FP，Merriam GR，eds.Polycystic ovary syndrome.Boston:Blackwell Scientific Publications，1992:377-384.

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