5－氨基水杨酸对乙酰氨基酚酯速释微丸制备工艺研究

管 华 崔亚男 温新民

（济宁医学院药学院，山东 日照276826）

当前溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）的发病率呈逐步上升的趋势，我国自80年代以来，UC的发病率和患病率骤增，特别是与肠癌的相关性，引起临床的重视和对治疗药物的需求。目前，有效的治疗药物十分有限，常见药物普遍存在疗程长、副作用大、价格昂贵等缺点，常为患者难以承受。本文研制的5－氨基水杨酸（5－ASA）对乙酰氨基酚酯（5－ASA－AAP）速释微丸，将为溃疡性结肠炎的治疗提供一种新的治疗手段。

1 仪器和试剂

1.1 仪器

RCZ－8B药物溶出仪（天津大学无线电厂）；标准检验筛（浙江省上虞市沪江仪器纱筛厂）；JBZ－300多功能微丸包衣造粒机（辽宁医联新药技术研究所）。

1.2 试药

5－ASA（浙江义乌市汇丰化工有限公司）；对乙酰氨基酚（武汉银河医药原料厂）；氯甲酸苄酯（江苏新沂市汇力精细化工有限公司）；N，N－二环己基碳二亚胺（DCC，上海亿欣生物科技有限公司）；Pd／C催化剂（西安凯立化工有限公司）；微晶纤维素（MCC，山东聊城制药厂）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30，国药集团华学试剂有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS，天津市凯通化学试剂有限公司）；无水乙醇（烟台三和化学试剂有限公司）。

2 5－ASA－AAP的合成

考虑到酚酯类化合物在酸碱条件下不稳定的性质，本文采用直接成酯的办法制备5－ASAAAP。首先将5－ASA的氨基用氯甲酸苄酯保护，在DCC和吡啶的催化作用下，与对乙酰氨基酚直接成酯，Pd／C氢化还原脱去保护基，即得目标产物。工艺路线图如图1。

图1 5－ASA－AAP合成路线图

3 5－ASA－AAP速释微丸的制备

3.1 5－ASA－AAP固体分散体的制备

难溶性药物的固体分散技术，目前主要有药物微粉化技术、溶剂沉积技术、固体分散体技术3大类［1－2］。本文拟将5－ASA－AAP制成固体分散体，大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度。本实验考察了3种制备固体分散体的方法——溶剂法、熔融法和溶剂蒸发—沉积法。将3种方法制得的固体分散体粉末制成微丸，然后以0.55%SDS水溶液为溶出介质，溶出杯内温度为（37±0.5）℃，转速为50r／min，用转篮法进行溶出度试验，结果见图2。

图2 固体分散体中5－ASA－AAP溶出度的比较

由图可知，溶剂蒸发—沉积法制得的固体分散体溶出度优于其余3者。因此，确定最终5－ASAAAP固体分散体的制备方法是：将5－ASA－AAP与部分可溶性辅料（PVPK30、SDS）溶于1∶2的丙酮／无水乙醇混合溶剂120ml，加入其它辅料，超声、搅拌使混合均匀，80℃水浴挥干有机溶剂，置40℃恒温干燥箱中干燥24h，粉碎过80目筛后备用。

3.2 5－ASA－AAP速释微丸的制备

3.2.1 处方的确定 以微丸的外观性质以及溶出度等为指标，分别考察了填充剂的种类、药物与填充剂的比例、润湿剂的浓度以及PVP的用量对所制得的微丸性质的影响。方法如下：分别将5－ASA－AAP的固体分散体粉末与适量填充剂混匀（微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖），每种填充剂考察了3个混合比例1∶2、1∶3、1∶4，然后加入黏合剂PVP（2%、5%、10%），用润湿剂乙 醇 溶 液（10%、20%、30%）制备软材，将制得的软材投入挤压机内，再把挤出物迅速分次加到滚圆机内，使挤出物滚制成球形，于40℃恒温干燥箱中干燥24h后即得微丸。过筛，进行各项指标的检测。

3.2.1.1 填充剂种类的确定 分别考察了MCC、可压性淀粉以及乳糖3种填充剂，以所制得的微丸的圆整度、休止角、堆密度以及微丸在20～40目之间所占的重量百分率为指标，考察结果见表1和图3。

表1 填充剂的种类对微丸性质的影响

图3 填充剂的种类对粒径分布的影响

由结果可见，以MCC为填充剂，制得的微丸圆整度较好，休止角与堆密度均较小，且微丸在20～40目之间所占的重量比较大。最终选择MCC为填充剂。

3.2.1.2 药物与填充剂的比例的确定 分别考察了3种比例1∶2、1∶3和1∶4，以所制得的微丸的圆整度、休止角、堆密度以及微丸在20～40目之间所占的重量百分率为指标，考察结果见表2和图4。

表2 药物与填充剂的比例对微丸性质的影响

图4 药物与填充剂比例对粒径分布的影响

由结果可见，药物与MCC比例为1∶3时，制得的微丸圆整度较好，休止角与堆密度均较小，且微丸在20～40目之间所占的重量比较大。最终选择比例为1∶3。

3.2.1.3 润湿剂的浓度的确定 分别考察了3种浓度10%、20%和30%，以所制得的微丸的圆整度、休止角、堆密度，以及微丸在20～40目之间所占的重量百分率为指标，考察结果见表3和图5。

表3 润湿剂的浓度对微丸性质的影响

图5 润湿剂的浓度对粒径分布的影响

由结果可见，润湿剂浓度为20%时，制得的微丸圆整度较好，休止角与堆密度均较小，且微丸在20～40目之间所占的重量比较大。最终选择润湿剂浓度为20%。

3.2.1.4 黏合剂用量的确定 分别考察了3种用量2%、5%和10%，以所制得的微丸的圆整度、休止角、堆密度，以及微丸在20～40目之间所占的重量百分率为指标，考察结果见表3和图5。

表4 黏合剂的用量对微丸性质的影响

图6 黏合剂的用量对粒径分布的影响

由结果可见，黏合剂的用量对微丸的粒径分布没有明显的影响，随着PVP用量的增多，休止角和脆碎度都减小。但由于黏合剂的用量多少，会对药物的溶出度产生显著影响，因此，进一步考察了黏合剂用量对药物溶出的影响，结果见图7。

图7 黏合剂的用量对溶出度的影响

由图7可知，黏合剂用量为10%时，溶出度较差，而当黏合剂的用量为2%和5%时溶出较好，由于加入2%PVP制得的微丸粉末较多，所以综合选择黏合剂的用量为5%。

3.2.2 制备工艺的确定 通常微丸的制备包括挤出滚圆法、流化床造粒、离心包衣制备、喷雾制备等方法［3］。由于挤出—滚圆法是现在较为成熟的微丸制备方法，因此本文采用挤出－滚圆法制备5－ASA－AAP微丸。将5－ASA－AAP固体分散体和微晶纤维素按照重量比1∶3混合均匀，加入5%PVP，加入适量20%乙醇制软材，以微丸的粒径分布、休止角、堆密度和脆碎度等为指标，研究挤出速度、滚圆速度及滚圆时间的影响，结果见图8、9、10和表5、6、7。

图8 挤出速度对粒径分布的影响

图9 滚圆速度对粒径分布的影响

图10 滚圆时间对粒径分布的影响

表5 挤出速度对微丸休止角和堆密度的影响

表6 滚圆速度对微丸休止角和堆密度的影响

表7 滚圆时间对微丸质量的影响

由结果可知，挤出速度为10Hz，滚圆速度为30Hz，滚圆时间为30min时，制得的微丸粉末较少，堆密度与休止角较小，微丸在20～40目之间所占的重量比较大。

3.3 5－ASA－AAP速释微丸制备工艺的确定

称取10g的5－ASA－AAP固体分散体，加入30g的微晶纤维素和2g PVP，以20%的乙醇为黏合剂制备软材，将制得的软材以10Hz的速度进行挤出，挤出后的湿条以30Hz的速度滚圆30min后即制得微丸，烘干，对微丸进行各项指标的检测，结果见表8。

表8 微丸性质的检查

对上述工艺进行重复实验3次，所得20～40目的微丸收率RSD为1.97%，结果表明制备工艺稳定可行。

4 讨论

制备中间体5－［N－（苄氧甲酰基）氨基］水杨酸时，反应温度以－2℃～0℃为宜，因为氯甲酸苄酯在低温下反应可以减少水解反应的发生，提高产率，但温度又不能太低，否则影响反应速率。由于5－ASA与碳酸氢钠中和产生二氧化碳气体，所以向碳酸氢钠溶液中加5－ASA时应该缓慢加入并且快速搅拌，防止短时间产生大量的二氧化碳气体而使反应物溢出圆底烧瓶。

最终确立的处方为：选择MCC为填充剂，5－ASA－AAP固体分散体与MCC的比例为1∶3；润湿剂的浓度为20%，黏合剂PVP的用量为5%；制备工艺条件为：挤出速度为10Hz，滚圆速度为30Hz，滚圆时间为30min.

［1］ Ford JL.The current status of solid dispersions［J］.Pharm Acta Hevl，1986，61（3）：69－88.

［2］ Tantishaiyakul V，Kaewnopparat N，Ingkatawornwong S.Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone［J］.Inter J Pharm，1999，181：143－151.

［3］ 陆彬.药剂学［M］.北京：中国医药科技出版社，2003：392－398.