岳广欣,刘丽梅,柏 冬,张 玲
(中国中医科学院中医基础理论研究所,北京 100700)
参附注射液源于参附汤,是由人参、附片2味中药提取而成的中成药注射剂。《医宗金鉴·删补名医方论》记载:“补后天之气无如人参,补先天之气无如附子,此参附汤之所由立也。二脏虚之微甚,参、附量为君主。二药相须,用之得当,则能瞬息化气于乌有之乡,顷刻生阳于命门之内,方之最神捷者也。”由二药提取物混合而成的参附注射液具有益气温阳、以化寒饮、振奋心阳、刚阴救逆、益气固脱、温通心脉的多重作用,临床上主要用于阳气暴脱的厥脱证(感染性、心源性、失血性、失液性休克等),成为治疗休克的经验性一线用药。本文着眼于参附注射液对休克的治疗作用,通过临床报道的文献分析和疏理,为扩展临床应用和科研思路提供参考。
符合临床休克诊断标准,原发病包括心源性、感染性、过敏性、低血容量性、神经源性等休克类型。用参附注射液抢救治疗符合西医诊断及临床分期依照《现代急诊内科学》(第 2版)中休克诊断要点。中医诊断依照中华人民共和国中医药行业标准·中医内科病证诊断疗效》执行。以四肢厥冷、面色苍白、舌质暗红、口唇紫绀、脉细弱而数为主要症状。
多种中药制剂联合应用,难以确定疗效来源的临床研究文献;动物实验和机制研究、综述,去除重复发表的文献。
通过检索《万方数据医药信息系统》(1994年1月~2012年9月)、《中文科技期刊数据库》(VIP,1994年1月~2012年9月)、《中国全文期刊数据库》(CNKI,1994年1月至2012年4月)及中国生物医学文献数据库(SinoMed,1994年1月~2012年9月),检索词为“参附注射液”、“休克”、“厥证”、“脱证”。详细检索策略:#1参附注射液;#2参附针;#3休克;#4厥证;#5脱证;#6厥脱;#7#1 OR#2;#8#3 OR#4 OR#5;#8#6 AND#7。外文数据库为 PubMed(1994-2012),检索词为 shenfu AND shock。
所有检索文献题录导入至“医学文献王”文献管理软件中,进行逐条筛选,将符合条件的文献进行全文下载,逐篇阅读,抽取文献中报道类型、参附注射液病例数、平均年龄、原发病、研究方法、治疗方法、有效指标等信息,录入到Access数据库中,进行分类汇总和分析。
图1显示,初步检出文献176篇文献,阅读文题及摘要后排除不相关文献7篇,综述文献13篇,实验研究文献34篇,进一步阅读排除重复发表文献4篇,非参附注射液为主要观察目标文献3篇,剩余115篇文献,其中病例对照研究67篇,案例报道48篇,均为中文文献 。
图1 参附注射液治疗休克临床报道文献数
图2、3显示,自1994年至2012年9月,使用参附注射液为主治疗各种类型休克报告的病例共3624例,其中病例对照研究共2614例,病例观察共1010例,患者平均年龄为50.53岁。属心源性休克842例,感染性休克1096例,低血容量休克851例,神经原性休克26例,过敏性休克66例,中毒性休克236例,创伤性休克149例,未提及原发病359例。
图2 参附注射液治疗休克的临床报道例数
图3 参附注射液所治疗休克的原发病
在纳入的文献中,病例对照研究共67篇,其中51篇临床研究以常规治疗作用对照组,即治疗组在常规治疗的基础上加上参附注射液治疗,以西药升压药多巴胺和/或间羟胺作对照有14篇报道,共计报道病例674例,以参麦注射液作对照的文献1篇50例[1],联用IABP治疗和单纯参附注射液作对照1篇30例[2];明确提出联用其他治疗的报道共11篇,联用升压药如多巴胺或去甲肾上腺素共5篇182 例[3-7];联用参麦注射液 2 篇 119 例[8],联用醒脑静注射液[9]、IABP 治疗[2]、预扩容治疗液[10]及中药汤剂灌肠[11]各1篇。
在病例报道和个案报道文献中,联合用药的文献共16篇,4篇联用生脉注射液,4篇联用参麦注射液,6篇联用中药汤剂,联用川芎嗪注射液、醒脑静注射液各1篇,余均在常规治疗基础上加用参附注射液。
图4显示,治疗对象均常规抗休克治疗,积极有效地控制原发病、扩充血容量、纠正酸中毒、酌情选用血管活性药物及肾上腺皮质激素、防治并发症——心衰、急性肾功衰等。参附注射液治疗方式有3种:一是单纯用参附注射液20~60ml直接或稀释于液体中,静脉推注;二是参附注射液 40~100ml,稀释于液体中,静脉滴注;三是先静脉推注参附注射液,待病情有所缓解后再静脉滴注。
图4 参附注射液治疗休克的方法
病例对照研究中,共有25篇文献报道综合疗效显著优于对照组(P<0.05),29篇文献报道了在血压(收缩压、舒张压、平均动脉压、中心静脉压、升压时间等)恢复方面优于常规疗法,心功能(如心脏指数(CI)、舒张末期容积(EDV)、收缩末期容积(ESV)、肺循环阻力指数(PVRI)、每搏指数(SVI)、外周血管阻力指数(SVRI)、肺毛细血管楔嵌压(PAWP)、肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO2)、每搏输出量(SV)、射血分数(EF)、外周血管阻力(SVR)、心排血量(CO)、左心室射血分数)改善10篇;心率好转16篇445例;血气相关指标(CO2分压、氧分压、乳酸、无创血氧饱和度等)改善12篇;尿量恢复方面16篇;肾功能(如:血肌酐)恢复3篇;结局如多器官衰竭或死亡率显著降低5篇;有4篇文献报道了复苏时间短于常规治疗,10篇报道了末梢循环恢复,5篇文献报道了在血管活性药物方面显著少于常规治疗,有2篇文献比较了不同证候疗效的差异,其中1篇报道了参附注射液在真阳暴脱、真阴衰竭中疗效优于气阴耗伤[1]。
在案例报道(无对照或自身不同剂量对照)中,经过治疗前后对照均显示疗效,有6篇文献比较不同证候疗效差别,3篇文献报道无差异,1篇报道对真阳暴脱较气阴耗伤和真阴衰竭疗效好;1篇报道参附注射液对阳气暴脱证和气阴耗伤证疗效明显,但符为民[12]经临床观察发现,在阳气暴脱、气阴耗伤、真阴衰竭三证中,以气阴耗伤证疗效较优。
从发表临床对照研究的文献数量来看,参附注射液的临床研究呈上升趋势并经历了3个高峰,分别是1996年 ~1997年、2002年 ~2006年、2011年至今。1987年参附注射液正式上市,1992年被国家中医药管理局列为首批“全国中医院急诊室必备中成药”,1995年又被国家药监局列为“国家中药保护品种”,其间进行了大量的临床对照病例观察,其后上海、广州、成都等地进行多中心协作研究,在不用血管活性药物的条件下,参附注射液在纠正休克方面取得了满意的疗效。2002年~2006年间发表的文献中病例对照研究逐渐增多,研究多在常规治疗基础上,包括使用血管活性药物加用参附注射液,虽然总体疗效相当,但在一些指标改善方面,如血压、心功能、末梢循环等方面改善明显优于常规治疗;有10余篇报道以西药血管活性物作为对照,疗效相当,提示运用参附注射液可更快地纠正休克,使病情趋于稳定。2011年至今,参附注射液报道增长明显,均为病例对照研究,报道质量显著提升,研究所在地也更加分散,说明参附注射液经过将近20余年的应用,度过了国家政策和课题推动阶段,其疗效和运用规律逐渐被临床广大医务工作者所接受和掌握,初步进入了临床普及阶段。
大多数治疗休克病例采用在常规治疗的基础上加用参附注射液,常规治疗包括应用血管活性药物,这与明确说明联用血管活性药物效果等同,由此显示的差异疗效说明参附注射液确能提高血管活性药物救治休克的效果。在治疗方法选择上,46%的报道病例采用先静推、后静滴的方法,这与休克危急病情有关,与静脉滴注相配合,可起到稳定血压、巩固治疗效果的作用,这也是单纯用静推方法(11%)较少的原因。
参附注射液的核心治疗目标是纠正休克,随着临床应用的增多和普及,临床医务工作者根据其疗效特点及治疗机制,扩展应用到临床各科的相关病症中。在血压改善方面,除升高血压外,在升压时间及血压的稳定性方面有很大优势,因此参附注射液也被用于非危重症低血压的治疗,特别是多巴胺依赖的患者[13,14]。参附注射液之所以能够纠正休克、升高血压,与其对心功能和血流动力学的改善密切相关。实验研究发现,其能兴奋β受体,增强心肌收缩力,提高心肌细胞搏动频率与幅度[15]。另外还能扩张微血管,降低血小板聚集/血液黏稠度,改变血流动力学,使氧输送明显升高[16],这些正是心力衰竭、心绞痛或心肌梗死[17]、中风[18]、重度创伤、手术[19]等病证的病理机制,因此参附注射液也大量用于上述病证以及外科麻醉和心肺复苏救治中;在外科麻醉和心肺复苏运用中发现,参附注射液还有促醒作用,因此扩展应用到毒品依赖[20]和老年性痴呆[21]的辅助治疗中。参附注射液不但可提高心率,治疗缓慢性心律失常[22],还可以保护心肌细胞、稳定心率,也用于心肌供氧不足的快速性心率失常[23]。从文献报道休克的类型上分析,感染性休克所占比例达到33%,研究发现其有维持促炎/抗炎平衡作用,因此脓毒症、心肌炎和慢性肺病[24~26]等免疫调节失常的疾病中也常应用。除此之外,多篇报道参附注射液可减少多脏器衰竭的发生率[26],究其内在机理,与其可减轻缺血/再灌注损伤、保护相关脏器有关。减轻缺血/再灌注损伤[27]是参附注射液纠正休克的核心机制之一,与临床报道的升高稳定血压、改善血流动力、改善心功能、调节免疫功能等作用都有一定关系(如图5所示),也是参附注射液能扩展应用到临床各科的关键因素之一。
图5 参附注射液治疗休克的临床扩展应用
综上所述,参附注射液临床应用所涉及的病症,远远超出了元气大亏、阳气暴脱的范围,大量与阳气虚衰有关病证也涉及其中。从参附注射液的扩展应用现状来看,大多数应用并未沿着中医证候诊断的思路扩展,主要依从的是临床研究和药理机制研究结果,其原因可能有两方面,一方面是对这些病症的证候认识还需深入,另一方面,参附注射液治疗范围超出了阳气暴脱证的局限,打破了参附汤相关的传统方证对应关系。总之,从元气大亏、阳气暴脱角度去认识参附注射液已过于局限,需对参附注射液的临床治疗作用重新定位。
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