中药注射剂安全性问题探析

李秀明 姚峥嵘

(南京中医药大学经贸管理学院，南京，210046)

中药注射剂因其生物利用度高、作用迅速等特点，在心脑血管、抗肿瘤、呼吸系统等领域被广泛使用且疗效显著。然而，随着中药注射剂的发展，其不良事件也伴随而来，使得其安全性问题引起社会各界广泛关注。笔者通过对近几年文献综述进行梳理分析，得出中药注射剂安全性问题分别存在于其产业链上的“研发环节”“生产环节”“流通环节”“使用环节”以及“监管环节”的结论。由于这五个环节共同影响中药注射剂的安全性，本文试图从这五个环节入手，逐一进行分析，找出问题所在，以期突破瓶颈，不断促进中药注射剂的发展。

1 中药注射剂安全性问题

1.1 研发环节 综合近几年的文献，中药注射剂研发阶段问题大致体现在以下几个方面:中药注射剂的质量标准较低，主要包括研制前准备不充分，如未规定含量测定、可控指标少，可测成分含量低、标准不完善，缺乏原料标准等［1］;研制中复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多［2］;致敏原不明［3-4］，对中药注射剂过敏反应研究不足［5］，缺少循证医学、临床上大样本考查［6］，早期研发的中药注射剂上市前基础研究较为薄弱［7］，主要表现为临床研究病例少［8］;中药注射剂本身成分复杂，其药理活性也各不相同，造就了多靶点、多路径起效的作用特点［9］;研制后缺乏严格的药理学、毒理学评价;由于现代工业化进程决定其不能随证加减导致存在对于组方研究不足、辨证论治的特色淡化，新药上市前试验研究及安全性评价不足［10］等问题。

1.2 生产环节 鉴于中药注射剂早期研究的局限性，导致其生产过程中缺乏明确的安全控制技术与环节［11］;生产工艺落后，我国目前中药注射液的制备工艺大约不到10类，且大部分工艺都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法［12］;中药炮制及制备工艺不稳定，药物投料方式有待转变［13-14］。当然，除制备工艺外，原料问题当属此环节的重中之重，包括注射用水的质量、中药材及辅料的质量不稳定;外源性残留物及工艺残留物的影响导致注射剂澄明度出现问题，澄明度的保证需要依靠先进的测定方法［15］;另外，有些企业对于药品说明书的描写过于简单、含糊，不够完善，存在内容缺项、有效成分不明确、主治范围过窄等缺点［16］，另外，安全性信息在说明书中详略不一，有的中药注射剂品种产品说明书中ADR、禁忌与注意事项等项都是“尚不明确”［17］，也为日后中药注射剂的使用留下安全隐患。

1.3 流通环节 此阶段存在主要问题就是运输和贮藏条件差，达不到贮藏药品的专有标准;另外，由于贮藏运输过程不当导致容器破损;容器密闭不严易导致微生物滋生，药液遭到污染，如果中药注射剂含糖则更易发生霉变［18］;储存、运输过程中，中药注射剂成分可能发生氧化、聚合、降解等，致使质量发生改变［19］。

1.4 使用环节

1.4.1 临床使用 临床使用中导致中药注射剂安全性问题的发生，主要是由于医生不了解中药注射剂的属性，不能合理地辨别其所含成分的配伍禁忌，缺乏中药注射剂相关不良反应知识［20］，辨证用药不当，不能很好把握中药的寒热温凉四性［21］，进而存在不合理用药情况，如不能按照用法用量规定使用、使用操作不规范的现象;对中药注射剂存在认识误区，有认为是纯天然制品，无毒副作用，还有过度夸大注射剂带来的危害，不能正确认识与对待;常把中药注射剂与其他药物合用，多药合用的结果往往导致ADR发生率上升［22］，多种药物联合使用还会导致其热原量的累加［23］;若确实需要合用时，应在输液过程中注意用药间隔，配液过程中应注意避免因操作不当造成污染［24］;另外，对药品说明书研读不仔细而导致药害事件发生的情况也屡见不鲜。

1.4.2 个体因素 由于人的个体差异性，不同的人对于相同的药物耐受度及敏感性是不同的，有些医者忽视了患者体质的差异，只懂“辨病”不懂“辨证”［25］，同时，对于特异体质人群出现的问题没能充分注意，是中药注射剂不良反应发生的常见原因。因此，在使用中药注射剂之前，必须先询问患者有无药物过敏史，如曾经有过药物过敏现象，用药时应当慎重;不同人群不同对待，尤其是老年人与小孩。老年人器官功能减退，代谢能力下降，对药物的耐受性差，易发生不良反应;儿童各器官尚未发育完全，对药物的敏感性亦与成人不同，个别过敏体质人群也应重点对待［26］。同时，患者个人的用药行为也应当被正确引导，最大限度地减少可控不良事件发生。

1.5 监管环节 此环节出现问题主要体现在两个方面:一是药物上市后再评价不足，目前含动物或植物蛋白的中药注射剂仅进行一般的过敏试验，多数研究未进行皮肤被动过敏试验;另外，绝大多数研究没有根据药物的作用特点选择其他过敏反应的试验进行评价［27］。我国中药新药上市前临床过敏试验存在不足，过敏试验受试者仅500例，而一些发达国家新药上市前过敏试验受试者能达5 000例，是我国规定的10倍［28］。药物上市后再评价不足是中药注射剂安全性的一大硬伤。二是对于中药注射剂不良反应监测力度不足。目前，对于中药注射剂的不良反应监测多是通过各医院发现，监测工作主要通过医疗机构来填写药品不良反应监测表进行上报，属于被动应对。

2 对策建议

2.1 研发阶段 对于中药注射剂质量标准较低的问题，建议在完善测量指标的基础上，逐步制定科学合理的质量标准，提高质量可控水平;对于存在不同致敏原的情况下，可通过改进致敏试验方法，提高准确率，逐渐建立起致敏原数据库;对于中药注射剂研发时处方药物选择，应谨慎选用作为中药注射剂的原料药材，并对注射剂组方进行安全性研究，科学筛选中药注射剂品种及其组方，重点扶持疗效确切的中药注射剂。更为重要的是，要加大基础研究力量，进一步完善药理、毒理学评价，为中药注射剂的研发奠定扎实基础。

2.2 生产阶段

2.2.1 对于生产原料问题 应从源头抓起，集中力量建成若干大型固定的中药原料药生产基地，尽量做到道地药材地道种，并实行严格的GAP管理;通过严格控制中药材残留量等相关检测技术，并在质量标准理化分析的基础上增加与主要药效相关的“生物活性试验”项目，可进一步完善质量标准、保证原料药质量，提高中药注射剂安全性。

2.2.2 对于生产技术问题 应从硬件入手，更新设备、合理布局、优化厂房结构，正确选用内装修材料，从节能观点出发确定合理的空调净化级别与换气次数，在保证药品质量的同时应加强技术管理、生产工艺和质量标准等研究。

2.2.3 对于药品说明书的制定 药品说明书不仅是指导临床合理用药的依据，更是具有法律效力的文件，因此，无论是出于对公众负责的角度，还是对企业自身负责的立场，都应尽可能完善，如提供说明书“功能主治”的确定依据，有效性及安全剂量，与常用药物的配伍研究等;若目前缺乏相关安全性研究数据，也应如实注明相关说明字样等，从而使中药注射剂的安全使用有保障。

2.3 流通环节 严格遵循GSP有关条款规定，控制贮藏运输标准，准确设定贮藏运输条件及参数，升级药品运输与贮存条件;另外，可提供贮藏运输的操作指南及对工作人员的正式培训等，以期降低影响药品质量的风险程度。

2.4 使用环节

2.4.1 临床使用 首先医生必须在用药前尽告知义务，充分尊重患方的知情同意权;其次必须按照正确的用法用量使用，并在使用过程中做好相应的观察、诊疗和记录，及时处理发生的中药注射剂不良反应及不良事件，以减少对患者造成的危害;使用过程中的细节对待也应尤为慎重，以溶媒的选择为例，因0.9%氯化钠溶液(Ns)易产生盐析作用，增加输液中不溶性微粒的数量，进而更有可能引发不良反应，故中药注射剂选用葡萄糖溶液(Gs)作为溶媒更为适宜［29］。对临床使用的各种条件及应急处理措施应制定明确的要求，印制成册，加强对医护人员和患者合理用药的知识宣传培训，尽量单独给药、减少多药配伍;除急、重症用药外，应慎重使用中药注射剂。

2.4.2 充分体现药品说明书的作用 使用时一定要认真阅读药品说明书，并按照规定的功能主治、用法用量处方用药，不得超出药品说明书的主治中医证候内容，避免扩大治疗范围，以规避法律风险。

2.4.3 个别体质辨证对待 慎重使用、加强监测，在用药前仔细询问患者家族过敏史及既往ADR史等，输液时尽量选用单品种中药注射剂，若确实需要多药并用的情况，也应注意不同药品之间的输液间隔，对于老人、儿童及过敏体质的人应尤为注意。

2.5 监管环节 对以上环节加大监管力度，生产、销售和使用过程中都应加强中药注射剂严重不良反应的监测和报告工作，特别是医疗机构以及药品企业应做到及时发现、记录、分析、治疗及报告临床出现的中药注射剂的严重不良反应，各级ADR监测中心也应对已收到的中药注射剂不良反应报告，及时做出分析和评价并加强对某些中药注射剂的重点监测。有条件的话，可以在各大医院设立中药注射剂不良反应监测员制度，加大监督力度。同时，对上市后药品安全性进行再评价，严格中药注射剂注册审批制度并实施再注册制度;重视中药注射剂类过敏反应非临床评价方法，建立和完善、可靠的评价体系［30］，对于中药注射剂质量的监管将具有十分深远的意义。

3 明确中药注射剂的发展方向

研究监管为主，中药文化传播及服务基层为辅，普及用药知识与中药注射剂创新相结合，着重在安全用药方面狠下功夫。据统计，全球死亡患者中，1/3死于不合理用药，而非死于自然疾病本身，故中药注射剂安全用药知识的普及尤为重要，要明确的是应注意结合中药注射剂自身特色，辨证施治。

4 小结

社会的进步不在于问题出现，就要对其全面否定，而要学会如何在否定之否定中发展、前进，不能完全因为中药注射剂所产生的不良反应就要对其封杀，更要看其所带来的有益效果是否远大于其所导致的不良反应。只有合理地定位中药注射剂，理性地认识，才能最大限度地发挥其作用，造福于人类。

［1］段为钢，张陆勇.提高中药注射剂安全性的技术策略［J］.中成药，2012，34(11):2201-2205.

［2］屈建.中药注射剂的安全性评价［J］.中国医院药学杂志，2009，29(2):93-98.

［3］贺福元，邓凯文，曾姣丽，等.中药注射剂致敏成分群筛查方法研究的现状与免疫综合法［J］.中国中药杂志，2012，37(19):2836-2841.

［4］廖汉雄，黄德欢，张晓元.中药注射剂质量控制标准对药物不良反应的影响［J］.中药材，2012，35(5):836-839.

［5］严光焰，卜迁，岑小波.中药注射剂非临床安全性评价方法概述［J］.中国药物警戒，2011，8(3):161-164.

［6］井中旭，冯宇飞，董秀华.中药注射剂安全性问题探讨［J］.中医药信息，2009，26(6):140-141.

［7］毕凤兰，张力.中药注射剂安全性问题探讨［J］.中国药物警戒，2012，9(2):89-92.

［8］李文武.浅谈药品生产企业依法开展药品不良反应监测和风险管理工作的必要性［J］.中国药物警戒，2011，8(11):662-664.

［9］李然.中药注射剂安全性“四性”［J］.中国医院用药评价与分析，2012，12(5):471-473.

［10］曾聪彦，梅全喜.对中药注射剂安全性问题的探讨(上)［J］.中国执业药师，2009，6(10):19-24.

［11］张力，叶祖光，季绍良.关于中药注射剂安全性监测现状与风险管理的思考［J］.世界科学技术 -中医药现代化，2010，12(6):845-849.

［12］郑慧，杨丽霞，薛世萍，等.中药注射剂安全性问题及对策［J］.中国中医药信息杂志，2012，19(1):99-100.

［13］周超凡.关于中药注射剂安全性及再评价的探讨［J］.药品不良反应杂志，2009，11(2):103-105.

［14］胡中慧，吴纯启，廖明阳，等.中药注射剂的不良反应及安全性再评价基本思路［J］.中南药学，2010，8(10):772-774.

［15］李伟，李莉，陈振江.中药注射剂中吐温-80的CMC测定［J］.辽宁中医药大学学报，2012，14(2):181-183.

［16］刘鸣义，焦立红，谢雁鸣，等.中药注射剂说明书解读与分析［J］.中国中药杂志，2012，37(17):2707-2709.

［17］翁维良，高蕊，李睿.严格按说明书合理使用中药注射剂［J］.中国执业药师，2012，9(12):1-4.

［18］于江泳，余伯阳，钱忠直.建立中药注射剂综合标准化质量控制体系的思考［J］.2010，24(1):41-44.

［19］李绪翠.中药注射剂质量标准与用药安全的相关性［J］.药物流行病学杂志，2012，21(1):38-40.

［20］孙玉刚，付小平.加强中药注射剂质量管理的伦理学思考［J］.医学与社会，2010，23(5):56-58.

［21］杨静，詹才智.中药注射剂不良反应问题的探讨［J］.人民军医，2011，54(6):535-536.

［22］张维丰.联合用药和配液时间对中药注射剂不良反应发生的干预［J］.中国药物与临床，2013，13(1):46-47.

［23］徐文彤，潭哲群.中药注射剂应用现状及质量控制［J］.中医药信息，2011，28(5):124-125.

［24］周勃.有关中药注射剂的不良反应的相关因素研究［J］.内蒙古中医药，2012，11(1):69.

［25］林巍，叶汉英.中药注射剂的用药安全思考［J］.湖北中医杂志，2012，34(6):65-66.

［26］杨琼.中药注射剂的安全性分析及合理使用［J］.中国现代药物应用，2012.6(23):72-74.

［27］李子轲，韦娜，曹定知，等.中药注射剂不良反应及再评价概述［J］.中药与临床，2012，3(2):56-59.

［28］吴友苹，卢觅佳，宣尧仙.中药注射剂不良反应分析及安全性评价思路［J］.医药导报，2009，28(5):679-681.

［29］石浩强，许倍铭，葛覃.从溶媒的选择谈安全使用中药注射剂［J］.中国药房，2012，23(43):4125-4126.

［30］李黎明，金若敏，李小月.中药注射剂类过敏反应实验研究进展［J］.中药药理与临床，2012，28(1):187-189.