小剂量皮质激素治疗脓毒症休克随机对照研究的Meta分析

庄燕，常宁，王醒

(江苏省中医院重症医学科，江苏南京 210029)

脓毒症是由感染因素导致的全身炎症反应综合征。感染因素导致机体过度的、失控的炎症反应，其进行性加重可导致多器官功能不全甚至多器官功能衰竭［1］。脓毒症是内、外科危重症患者的常见并发症，若控制不佳，疾病进一步发展可导致脓毒症休克和多器官功能不全，是导致危重症患者死亡的常见原因之一。研究发现，脓毒症的发生发展不依赖于病原微生物及其毒素，其启动机制是大量参与炎症反应的炎性介质。如何有效地控制炎症反应对脓毒症的治疗至关重要。肾上腺皮质激素的使用在脓毒症的治疗中已有30多年历史，但是一直存在不少争议［2］。早年的荟萃研究发现大剂量肾上腺皮质激素治疗严重脓毒症并无益处［3-4］，有研究发现患者可以从小剂量肾上腺皮质激素治疗中获益［5-6］，但是亦有研究发现小剂量肾上腺皮质激素治疗并不能降低患者的病死率［7］。所以目前指南仅推荐在成年脓毒症休克患者对容量复苏和血管活性药物反应差时静脉给予氢化可的松［8］。这就存在一个问题:小剂量肾上腺皮质激素在脓毒症休克治疗中的有效性到底如何?作者荟萃10余年小剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒症休克的临床研究，以评价小剂量皮质激素在脓毒症休克治疗中的效果及不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 入选及排除标准

1.1.1 研究类型 比较小剂量皮质激素治疗脓毒症休克的随机对照临床研究，所有文献均为公开发表的一次性文献，要求资料完整，无论是否采用盲法。语种为英文。排除文献资料不全、无法获得全文、效应指标不全、重复发表的文献。

1.1.2 研究对象 给予小剂量皮质激素治疗脓毒症休克的患者，且研究终点包括死亡率、休克逆转率以及消化道出血发生率。

1.1.3 干预措施 治疗组给予小剂量皮质激素，剂量标准为氢化可的松的用量或相当量＜1 000 mg·d－1。对照组给予其他有效药物或安慰剂。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为两组患者死亡率，次要指标为7～28 d的休克逆转(指血流动力学状态稳定至少24 h)率以及小剂量激素治疗期间消化道出血的发生率。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed(1996年1月至2011年12月)、ScienceDirect(1996年 1月至 2011年 12月)、Embase(1996年1月至2011年12月)、Ovid(1996年1月至2011年12月)、Cochrane图书馆临床对照试验资料数据库(1996年至2011年)中比较小剂量皮质激素治疗脓毒症休克的随机对照临床研究。检索词为“steroids”、“hydrocortisone”、“corticosteroids”、“sepsis”、“septic shock”、“septicemia”。

1.3 文献筛选及数据提取

由2名评价者按入选及排除标准筛查文献，结果不一致时通过讨论决定。对所有入选文献进行质量评价，评价方法采用Jadad评分法［9］。文献质量评分3分以上的文献质量较高，纳入研究。按照预先设计的表格对数据进行提取，具体资料包括第一作者、发表年份、基础疾病及用药情况、死亡、休克改善和消化道出血的发生人数等。

1.4 统计学处理

采用Review Manager 4.2.9进行分析。计数资料采用相对危险度(OR)，以95%可信区间(CI)表示。对临床研究的结果进行异质性检验，当存在异质性时，采用随机效应模型进行分析;不存在异质性则采用固定效应模型进行分析。采用倒漏斗图检验文献发表偏倚，如果漏斗图不对称或不完整则提示可能存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入研究的一般情况及质量评价

纳入本Meta研究的比较小剂量皮质激素治疗脓毒症休克的随机对照临床研究共5项，均为英文，研究的特点见表1。研究共纳入928例患者，其中治疗组共471例，对照组457例。

表1 纳入研究文献基本特征Tab 1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.2 小剂量皮质激素治疗脓毒症休克对死亡率影响的Meta分析

小剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒症休克对患者死亡率的影响如图1所示。Meta分析结果显示，与对照组相比，小剂量肾上腺皮质激素治疗并不能降低患者住院死亡率(OR值为0.77，95%CI为0.50～1.19，P=0.25)。

图1 小剂量皮质激素治疗脓毒症休克对死亡率影响的森林图Fig 1 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on mortality

2.3 小剂量皮质激素治疗脓毒症休克患者休克逆转情况的Meta分析

小剂量肾上腺皮质激素治疗逆转脓毒症患者休克状况的结果如图2所示。Meta分析结果显示，相较于对照组而言，小剂量肾上腺皮质激素治疗可以明显提高治疗组患者的休克逆转率(OR值为1.74，95%CI为1.06 ～2.85，P=0.03)。

图2 小剂量皮质激素治疗脓毒症休克时休克逆转情况的森林图Fig 2 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on shock-reversal

2.4 小剂量皮质激素治疗脓毒症休克患者消化道出血发生率的Meta分析

小剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒症休克患者消化道出血的发生率如图3所示。Meta分析显示，与对照组相比，小剂量肾上腺皮质激素治疗并不增加患者消化道出血发生率(OR值为1.17，95%CI为0.66～2.06，P=0.59)。

2.5 文献发表偏倚的评估

从图4可以看出，纳入Meta分析的5项研究的效应点大致呈以合并效应量为中心、大体对称分布的倒漏斗型，但是本荟萃所纳入的研究数目较少，所以并不 能排除文献发表偏倚。

图3 小剂量皮质激素治疗脓毒症休克患者消化道出血发生率的森林图Fig 3 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on morbility of gastro-intestinal bleeding

图4 文献发表偏倚的倒漏斗图Fig 4 Funnel plot of shock-reversal for all studies included in the meta-analysis

3 讨 论

对5项随机对照临床研究的结果进行Meta分析，结果显示，小剂量皮质激素治疗脓毒症休克并不能降低患者住院死亡率，但可以提高休克逆转率，且不增加消化道出血发生率。

脓毒症是感染导致的全身炎症反应综合征，其发生、发展过程中存在毛细血管内微血栓形成，微循环动静脉短路开放，从而影响组织灌注，导致脏器功能不全。即感染因素导致内毒素攻击，激活细胞与体液免疫，使得内源性炎性介质和细胞因子过量释放从而引起全身炎症反应，形成微循环障碍甚至顽固的低血压，最终造成多脏器功能失调综合征乃至多脏器功能衰竭［1］。据此，治疗脓毒症的关键在于早期阻断炎症介质的“瀑布样反应”并积极处理随后发生的脏器功能不全。肾上腺糖皮质激素具有强大的抗炎症作用，这就使得肾上腺糖皮质激素被引入脓毒症休克的治疗。尽管30年前即开始应用肾上腺糖皮质激素治疗脓毒症，但是对该治疗的争论从未停止［2］。早期肾上腺糖皮质激素治疗以短程大剂量为主，但随后研究并未证实这种方法能改善患者生存率，并发现与激素治疗有关的重复感染导致病死率增加。随后有临床研究发现脓毒症休克患者给予长程小剂量氢化可的松可较早逆转休克并降低病死率［5-6］，但是2008年氢化可的松治疗脓毒症休克的欧洲多中心研究(CORTICUS)［7］发现，不论患者肾上腺对促肾上腺皮质激素反应如何，应用小剂量氢化可的松尽管可以较快逆转休克，但对脓毒症休克患者28 d病死率无明显影响，可能与糖皮质激素使重复感染和新发感染增加有关。有研究认为严重脓毒症时存在相对性肾上腺皮质功能不全或者系统炎症反应诱发的糖皮质激素受体抵抗［12，14］，这就为小剂量肾上腺皮质激素的应用提供了依据。鉴于以上研究结果的不一致，目前指南仅推荐在成年脓毒症休克患者对容量复苏和血管活性药物反应差时静脉给予氢化可的松［8］。本荟萃分析纳入928例患者，其中治疗组共471例，对照组457例，结果显示小剂量肾上腺皮质激素治疗有助于逆转脓毒症休克患者的休克状态，但是并没有降低患者的死亡率，这和指南的推荐意见是一致的。但是本荟萃仅纳入了小剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒症休克的临床研究，肾上腺皮质激素治疗后较高的休克逆转率是否是剂量相关的则需要进一步的临床研究。

众所周知，肾上腺皮质激素的使用会导致感染风险增加、消化道出血、获得性肌病及代谢紊乱等，而消化道出血是糖皮质激素治疗最常见的并发症，在危重患者的发生率更高，且严重的消化道出血明显增加脓毒症休克患者的死亡率。本研究分析了小剂量肾上腺糖皮质激素治疗脓毒症休克时消化道出血的发生率，结果表明，与对照组比较，小剂量肾上腺糖皮质激素并没有增加治疗组消化道出血的发生率。这就表明，小剂量肾上腺糖皮质激素在脓毒症休克治疗中的安全性远比想象的高。

这就给临床脓毒症患者的治疗提供了一种可能:既然小剂量肾上腺皮质激素治疗并不一定增加消化道出血的发生，是否可以在患者出现对容量复苏和血管活性药物反应差之前即在休克治疗早期便给予肾上腺皮质激素呢?因为虽然研究表明小剂量肾上腺皮质激素治疗并没有降低患者的死亡率，但是加快逆转患者的休克状态对改善脏器血供、保护脏器功能是有益的。而这种脏器功能的维持也为更佳的临床治疗效果提供了可能。

Meta分析是对一次文献进行的统计研究，鉴于每个研究的详细资料不能完全获得，特别是入选患者的基础资料是否一致不能确定，所以可能会影响研究结果的可靠性。本研究纳入的研究中样本基础情况不一，且肾上腺糖皮质激素治疗的剂量及疗程也很不相同，会影响本荟萃研究的结果。另外是否仅如指南推荐那样，小剂量肾上腺糖皮质激素治疗只适合存在肾上腺皮质功能相对不全的患者，还是可以在所有患者中应用，仍需更多的临床研究来证实;小剂量肾上腺糖皮质激素在脓毒症休克治疗中的应用时机、剂量及疗程也需更多的临床研究。

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