EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌获益后出现缓慢进展的治疗选择：附32例病例总结

林琳 王彬 郝学志 邢镨元 李峻岭 张湘茹 石远凯

肺癌是全球范围内肿瘤相关死亡的第一位死因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%[1,2]。初诊时，大约70%的NSCLC患者属于局部晚期或已发生远地转移，含铂方案的联合化疗可以延长生存，改善症状，中位生存时间在8个月-10个月[3]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）上市之后，迅速成为晚期NSCLC特别是腺癌不可或缺的治疗方法，明显改善了部分患者的预后和生存，在存在EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者中更是取得了优于化疗的治疗疗效[4,5]。

然而，对于初次接受EGFR-TKIs治疗有效的患者，在治疗过程中不可避免会出现因耐药而导致的治疗失败。有学者将EGFR-TKIs治疗失败分为三种类型，即肿瘤爆发式进展、肿瘤缓慢进展及肿瘤局部进展[6]。目前，对于EGFR-TKIs耐药后的治疗并无指南共识，治疗多以化疗为主，也有患者二次接受EGFR-TKIs药物治疗的报道[7]。对于合并孤立脑转移或骨转移的患者，亦有继续EGFR-TKIs治疗同时联合局部放疗的报道[8]。本文通过回顾性分析我院内科接受EGFR-TKIs治疗后发生肿瘤缓慢进展的晚期NSCLC患者的临床资料，结合文献，观察治疗进展后的患者继续服用EGFR-TIKs或改行化疗的不同治疗疗效，为今后的治疗提供更多的信息和选择。

1 材料与方法

1.1 病例收集 回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院自2003年9月-2011年12月就诊的晚期NSCLC患者的临床资料，选择EGFR-TKIs治疗有效且治疗持续时间超过6个月，肿瘤发生进展，但是与EGFR-TKIs初始治疗时相比，肿瘤负荷进展不明显，且没有明显临床症状的患者，定义为肿瘤缓慢进展。选取其中继续维持EGFRTKIs原药治疗，后续无化疗或改行化疗，后续不再接受EGFR-TKIs药物再次治疗的患者资料，共计32例。

1.2 患者特征 维持原EGFR-TKIs药物治疗组（continued treatment ）16例，中位年龄58岁（38岁-72岁）；男性9例，女性7例；全部为IV期患者；腺癌15例，鳞癌1例；行为状态ECOG评分1分-2分，其中ECOG 1分15例，ECOG 2分1例；服用易瑞沙10例，特罗凯6例；存在外显子19突变3例，外显子21突变3例，10例基因情况不明；一线及二线EGFR-TKIs治疗者13例，三线及以上者3例；中位治疗持续有效时间14.0个月（6.1个月-29.0个月）。换行化疗组（switching chemotherapy）16例，中位年龄59岁（43岁-76岁）；男性7例，女性9例；全部为IV期患者；全部为腺癌；行为状态ECOG评分1分-2分，其中ECOG 1分13例，ECOG 2分3例；服用易瑞沙10例，特罗凯6例；存在外显子19突变4例，外显子21突变1例，11例基因情况不明；一线及二线EGFR-TKIs治疗者12例，三线及以上者4例；中位治疗持续有效时间16.0个月（8.2个月-26.0个月）。一般临床资料见表1。

1.3 随诊和统计方法 随诊截止至2013年5月20日。统计分析采用SPSS 17.0软件，使用Kaplan-Merier法计算生存时间和生存率，绘制生存曲线。

2 结果

2.1 治疗方法 所有维持EGFR-TKIs治疗患者均继续原药治疗，吉非替尼用法250 mg/d，特罗凯150 mg/d，仍保持每8周复查1次，观察病情变化。换行化疗患者的治疗方案中包含培美曲塞、吉西他滨、多西他赛、卡铂、奈达铂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等药物。患者每2周期化疗后复查1次，评价疗效。如果达到完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）或稳定（stable disease, SD），根据患者的意愿和体力状况，可以继续维持化疗，否则结束治疗；疾病再次进展后换方案继续化疗。

2.2 评价指标

2.2.1 化疗组近期疗效及无进展生存 疗效评价采用RECIST实体肿瘤评价标准，包括CR、PR、SD和PD。无进展生存（progression free survival, PFS）定义为化疗开始至肿瘤进展的时间。

2.2.2 观察两组患者的总生存（overall survival, OS） 生存期定义为EGFR-TKIs治疗进展至患者死亡的时间。

2.3 化疗组近期疗效及无进展生存 全部患者未出现CR病例。PR 7例（43.75%），SD 7例（43.75%），PD 2例（12.5%），总的临床获益率（CR+PR+SD）为87.5%。中位无进展生存期4.7个月（1.4个月-19.3个月）。

2.4 总生存 患者末次随诊为2013年5月20日，至末次随诊，无失随。目前维持治疗组12例患者存活，中位生存时间36.0个月。化疗组2例患者尚未出现疾病进展，8例患者存活，中位生存时间15.5个月（图1）。

表 1 患者特征Tab 1 Basic characteristics of the patients

图 1 不同治疗组总生存Fig 1 Overall survival of two groups

2.5 毒性反应 继续EGFR-TKIs治疗的患者耐受性良好，不良反应较轻，包括1度-2度皮疹6例，3例患者出现间断性腹泻，对症处理后可完全缓解。2例患者出现一过性肝功能损伤，经治疗后好转，未出现因不良反应停药的患者。改行化疗的患者出现的毒性反应包括骨髓抑制，3度-4度骨髓抑制发生率为40%-50%，1度-2度胃肠道反应80%，偶见肝功能损伤、乏力、脱发等，均可耐受，无化疗相关死亡发生。经对症处理后完全缓解。

3 讨论

EGFR-TKIs治疗失败的晚期NSCLC的治疗是目前研究的焦点和热点，但是仍未取得共识。而且，因为EGFR-TKIs治疗失败的模式缺乏明确的定义，所以对于不同类型的进展方式的后续治疗也存在较大的差异。因此，笔者认为，将EGFR-TKIs治疗失败患者按不同类型分别对待，进行个体化治疗十分必要。

本研究回顾性分析了32例EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者的临床资料，分别剔除化疗或二次EGFR-TKIs治疗的影响，仅关注于EGFR-TKIs治疗或化疗本身的作用。可以看到，在基线水平，两组患者在各个方面的情况都是基本均衡的，在疾病进展以后，通过不同的治疗，结果发现，尽管EGFR-TKIs维持治疗不能阻止肿瘤的进一步进展，但是肿瘤进展是缓慢而可控的，其中位生存时间达到了36个月。Asami[9]的研究提示，对于存在基因敏感突变的易瑞沙治疗失败患者，继续采用易瑞沙治疗，中位生存时间为14.3个月，可以获得较长时间的临床生存获益。与该研究相比，本研究的结果似乎更好，这可能是因为我们只选择了疾病缓慢进展的晚期NSCLC患者加以研究；而对于疾病爆发式进展的患者，EGFR-TKIs药物维持治疗是否适合还有待于进一步的研究证实。另外，对于那些观察病灶控制良好，但因为出现骨转移或脑转移导致进展的患者，其治疗模式也期待进一步的研究给出答案。在化疗组，临床有效率达到43.75%，中位PFS为4.7个月，与临床上广泛应用的有效的一线NSCLC治疗方案疗效相似[10,11]，也提示我们在EGFR-TKIs治疗失败后，化疗，特别是联合其他靶向药物的化疗，也可以发挥很好的治疗作用。有研究[7]关注于初始EGFR-TKIs治疗耐药后再次使用EGFR-TKIs的疗效，结果发现，再次使用EGFR-TKIs治疗的有效率为21.7%，疾病控制率为65.2%。这样的研究提醒临床医生，在化疗后，再次选择EGFR-TKIs治疗，对既往治疗有效的患者，可能带来进一步的生存获益。

在这项回顾性研究中可以看到，与治疗失败后仅接受化疗相比，即使单纯继续EGFR-TKIs治疗，患者也能获得更久的生存获益，因此，对于那些既往EGFR-TKIs治疗有效时间长，肿瘤进展不明显且没有明显临床症状的患者，适当延长EGFR-TKIs的治疗时间，或者在化疗基础上合并EGFR-TKIs治疗，或者化疗后再次选择EGFRTKIs治疗都将是可行的选择。

本研究为回顾性研究，病例数较少，得到的结论可能不够全面。但是我们可以从中看到EGFR-TKIs药物治疗带给患者的生存获益，为医生的临床工作提供一定的治疗信息。目前已有的研究均为小样本的回顾性分析，我们期待更大样本量的前瞻性研究结果进一步证实。