82例乙型肝炎病毒相关性肾炎临床及病理分析

陈香文，廖湘平，龚艳辉，李 慧，李建平，李淑梅 (.湖南省郴州市第一人民医院，湖南 郴州 43000;.广州医学院第五附属医院，50700)

乙型肝炎(乙肝)病毒相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指由乙肝病毒(HBV)感染后HBV直接或间接诱发血清引起的继发性免疫复合物性肾小球疾病［1］。HBV-GN临床表现复杂多样，病理类型轻重不一，临床治疗相对复杂。本文回顾性分研究HBV-GN的临床及病理特点，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择:回顾性分析2000年1月～2012年10月年在郴州市第一人民医院及广州医学院第五附属医院通过肾穿刺活检后诊断为HBV-GN的82例患者的基本资料和临床病理资料。所有患者均符合国内1989年HBV-GN座谈会拟定的诊断标准［2］:①血清HBV标志物阳性;②患肾小球肾炎，并除外继发性肾小球肾炎;③肾组织切片中找到HBV抗原。其中③为最基本条件。在血清HBV抗原阴性时但肾组织中HBV抗原阳性，诊断仍成立。所有患者均需除外其他继发性肾小球肾炎，如狼疮性肾炎、糖尿病肾病、紫癜性肾炎、丙型肝炎等。

1.2 一般资料:本研究中男48例，女34例;年龄6～70岁，平均(17.5±13.2)岁。临床诊断为慢性肾炎35例，肾病综合征30例，隐匿性肾炎17例。其中40例既往有明确的乙肝病史。临床表现为蛋白尿81例(100%)，血尿36例(46.5%)，水肿38例(26.7%)。

1.3 实验室相关检查:对所有的病例行血常规、尿常规+沉渣、24 h尿蛋白定量，肾功能、肝功能、血脂、免疫球蛋白、补体C3、C4、心电图、肾脏B超、胸片等检查，同时查CysC。按其临床表现分为肾病综合征、肾炎综合征、隐匿性肾炎及慢性肾衰竭四组。采用酶联免疫吸附法测定血清 HbsAg、HbeAg、抗HBc、抗HBs、抗Hbe，前三项中任何一项或一项以上阳性，均定为乙肝感染标志物阳性。同时采用荧光定量PCR检测血清HBV-DNA水平。

1.4 肾脏病理:肾组织在B超定位下经皮肾穿刺活检取得，行光镜及免疫荧光检查。光镜检查:行石蜡包埋切片，厚度2 ～4 μm，分别行 HE、PAS、Masson和 PASM 染色;行免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q)和 HBsAg、HBcAg免疫荧光染色。根据1995年WHO拟订的肾小球疾病形态学类标准确定病理类型。

1.5 统计学处理:使用SPSS13.0统计软件，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料以百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05时差异有统计学意义。两变量之间采用相关性分析。

2 结果

2.1 病毒学检查等指标:82例HBV-GN患者中，HBeAg阳性60例，HBeAg阴性 28例，其中 HBV-DNA定量 ＞105copies/ml者53例，HBV-DNA定量 ＜105copies/ml者29例。同时对HBV-DNA定量分别与患者的24小时尿蛋白定量(24hupr)及CysC的水平做一相关性分析，结果如下表。相关性分析示与24hupr的r=0.832，与CysC的r=0.542，提示正相关，说明HBV-DNA滴度越高，24 hupr及CysC的水平越高。

表1 HBV-DNA与24hupr及CysC的相关性分析(±s)

表1 HBV-DNA与24hupr及CysC的相关性分析(±s)

HBV-DNA(copies/ml)例数 24hupr(g/L) CysC(mg/L)＞105 53 3.26±0.32 1.65±0.95＜105 29 2.43±0.22 1.05±0.85 r值 0.832 0.542 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 病理检查结果

2.2.1 光镜病理检查结果:MN50例(60.96%)，MPGN11例(13.41%)，MsPGN7 例(8.54%)，IgAN6 例(7.31%)，SGN5例(6.10%)，FSGS2例(3.66%)。MN有与特发性MN不一致的病理，增厚的基底膜还常呈链环状，并且伴有系膜增生。

表2 各临床类型的病理分布(例)

表3 不同病理类型HBV-GN免疫球蛋白和HBV抗原沉积情况(例)

2.2.2 免疫荧光病理检查结果:免疫荧光显示多种免疫复合物同时沉积，沉积部位包括毛细血管壁外及系膜区。肾组织中HBsAg阳性 78例(95.12%)，HBeAg阳性 70例(85.36%)，两者同时检出为72例(87.80%);具体见表3。HBV-IgAN其中有6例IgAN，与特发性IgAN不同，其存在其他多种免疫复合物的存在。各种免疫沉积物的检出率比较，无统计学差异(P＞0.05)。

3 讨论

HBV-GN为HBV感染后一种肝外器官损害表现，目前认为其为免疫介导的肾小球肾炎。我国为乙肝大国，发患者群较多。本研究结果发现HBV-GN多见于儿童及青状年，其中40岁以下占到了75.6%(62例)，小于18岁的儿童及青少年患病率，高于成人的61%(50例)，50岁以上只有20例(24.4%)，老年人较少见，与文献报道相符合［3］，且男性高于女性。有研究认为好发于男性可能与体内激素水平及遗传有关［1］。

本研究中HBV-GN出现多样化的临床表现，其中肾病综合征最常见，出现大量蛋白尿及低蛋白血症等，部分有肾小管功能受损异常［4］。同时也有发病数年肝、肾功能均可正常，仅以血尿及(或)蛋白尿为首发症状或者于体格检查时被发现［5］。因此对可疑为HBV-GN患者需要行相关实验室检查及肾活检免疫荧光病理检查研究，以早期诊断。

本组资料显示，对于HBeAg阳性和HBV-DNA定量＞105copies/ml的HBV-NG的患者，其 DNA定量的水平与24hupr及CysC的水平成正相关。CysC是较血清BUN、Cr有更高的敏感性和特异性，对于评价肾小球滤过率有非常重要的价值。其相关性提示HBV-DNA的载量与HBV-NG的发病机制密切相关，有研究发现治疗后HBV-DNA滴度降低，临床症状得到相应缓解［6］。故对于 HBV-DNA定量 ＞105copies/ml的患者，应相应行抗病毒治疗，以尽可能的抑制病毒的复制，从而减少HBV-GN的发生及病情的进一步发展。但有文献报道HBV抗原滴度存在波动性，时高时低，有时甚至可转为阴性，并不与肾组织中HBV抗原的表达同步，而且血清HBV抗原检测过程中存在方法敏感性问题，故即使HBV标志物全阴性也不能排除HBV-GN可能［7］。

本研究中HBV-GN常见的病理类型为MN 50例(60.96%)，MPGN 11 例(13.41%)，MsPGN 7 例(8.54%)，IgAN 6例(7.31%)，SGN 5例(6.10%)，FSGS 2例(3.66%)。儿童及青少年的病理类型以MN为主，而成人以MPGN多见［1］。HBV-GN中的MN除与特发性MN部分相同的病理改变外，尚可发现HBV-GN在光镜下系膜增生明显;而免疫荧光除IgG、C3呈颗粒状沉积，还常有IgM、IgA、C1q等明显沉积，提示HBV-GN不仅具有特发性MN的特点，还具有原发性MN病理特点，即表现为不典型MN，因此决定HBV-GN在临床上与特发性MN不同的表现，提示在临床上，多余不典型MN要特别注意HBV-GN可能。

HBV-GN的发病机制复杂，可能包括免疫复合物引起的各种损伤、病毒对肾脏的直接损伤、细胞免疫及自身免疫和遗传因素等［2，8］。HBsAg和 HBcAg分子量大，与其相应抗体形成循环免疫复合物(CIC)后沉积于肾小球毛细血管袢，从而激活补体等造成免疫损伤，最终MN形成。本研究发现在免疫荧光中，HBV标志物与多种免疫球蛋白及补体沉积一致，提示免疫复合物参与HBV-GN的发病机制。病理检查发现肾组织检测出HbcAg，提示肾脏内有病毒复制，支持HBV-GN病毒直接感染肾;HBeAg分子量小，仅为(3.0～9.0)×104Da，带正电荷的HBeAg，可以通过穿过带负电荷的基底膜从而沉积于上皮下，与循环中带负电荷的抗-HBe在上皮下结合形成原位免疫复合物引起肾脏损伤，形成膜增生性肾小球肾炎［9］。

综合分析，HBV的临床表现及病理类型多样，对临床可疑的患者需要尽早行肾活检明确，同时HBV DNA复制情况可影响患者的临床及肾脏病理损害，尽可能的抗病毒治疗。因为HBV-GN的发病机制复杂，需要进行更多的基础研究及大规模的多中心流行病学研究。

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