酒石酸唑吡坦舌下片的研制及质量评价

吴亚利，毛士龙

(上海市徐汇区中心医院，上海 200031)

酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate，ZBT)最初于1992年在美国获准上市。2011年11月23日，美国食品与药物管理局(FDA)批准Transcept公司Intermezzo(酒石酸唑吡坦舌下片)用于治疗夜间醒后难以再入睡的失眠症，Intermezzo是唑吡坦的小剂量配方。推荐的 Intermezzo最大剂量女性 1.75 mg，男性为3.5 mg，唑吡坦设计成舌下含片，可使药物在口腔中迅速吸收并迅速进入体内，帮助夜间醒来的患者很快入睡，每晚服用1次[1]。目前国内仅上市普通片、胶囊等，并无舌下片。舌下片大都采用冻干法制备，冻干法是将原料溶解或混悬于辅料溶液中经冷冻干燥获得，故又称冻干片。该制备工艺动能消耗大，且需特殊的冻干包装设备[2]。笔者通过直接压片法制备，并比较研究了升华剂、超级崩解剂对药物释放的影响，确定优势处方。现报道如下。

1 仪器与材料

HLSH2－6型高速搅拌湿法造粒机(北京航空制造工程研究所);PG－45型高速旋转压片机(北京国药龙立科技有限公司);GS－100型整粒机(德国Glatt公司);HTD－100型柱式料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司);UV－2450型紫外可见分光光度计(日本岛津);ZRS－12G型溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司)。酒石酸唑吡坦原料药(湖南亚大制药有限公司，批号为110301，含量为 99.67%);交联聚维酮(Kollidon CL，美国 Basf公司);交联羧甲基纤维素钠(Ac－di－sol，美国FMC公司);羧甲基纤维素钠(DST，台湾永日化学公司);甘露醇(法国罗盖特);气相二氧化硅(德国瓦克公司);低取代羟丙基纤维素(L－HPLC，上海运宏化工有限公司);樟脑(上海金鹿化工有限公司);硬脂酸镁(安徽山河辅料有限公司);酒石酸唑吡坦片(上海某制药有限公司，批号为110525)。

2 方法与结果

2.1 处方设计和制备

按照表1设计9个处方，将ZBT、气相二氧化硅、樟脑或/崩解剂(Kollidon CL，Ac－di－sol，DST)过 100 目筛混合均匀，再与甘露醇、L－HPC采用等量递增法混合均匀后，加入润滑剂混合均匀，采用浅圆弧冲压片。压片后，干燥5 h即得。

表1 处方组成(mg，片量为100 mg)

2.2 质量评价

检查:按照2010年版《中国药典(二部)》方法测定制剂硬度、脆碎度，结果见表2。

含量均匀度[3]:取本品1片，置100 mL容量瓶中，加适量0.1 mol/L盐酸溶液超声使酒石酸唑吡坦溶解定容，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，加0.1 mol/L盐酸溶液稀释成每1 mL中约含酒石酸唑吡坦10 μg的溶液，照紫外分光光度法[2010年版《中国药典(二部)》附录ⅣA]在294 nm波长处测定吸收度;另精密称取经105℃干燥至恒重的酒石酸唑吡坦对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1 mL约含10 μg的溶液，同法测定，计算即得。结果见表2。

崩解时间[4]:取10 mL试管1支(直径1.5 cm)，加入蒸馏水2 mL，试管倾斜成45°角，小心将药片投入试管内，记录药片崩解时间。结果见表2。

润湿时间[5]:取5张直径为10 cm的滤纸，置培养皿中，加入10 mL颜料水，待滤纸完全润湿后，取药片1片小心放置于滤纸上，记录药片完全润湿时间。结果见表2。

吸水比[4]:取滤纸折叠1次后，置装有6 mL水的培养皿中。取药片1片，置滤纸上，使完全润湿。测定药片润湿前后片重，计算吸水比(R)。R=(Wa－Wb)/Wa×100%，其中Wa为吸水后药片重，Wb为吸水前药片重。结果见表2。

表2 不同处方质量评价结果

溶出度:取本品，照溶出度测定法[2010年版《中国药典(二部)》附录ⅩC第二法]，以0.1 mol/L盐酸溶液500 mL为溶剂，转速 50 r/min，依法操作，于第 1，2，3，4，5，10 min 时取溶液 10 mL适量，滤过，取续滤液，照含量测定项下方法测定，计算出不同时间点的溶出量。结果见表3和图1。

表3 不同处方体外溶出度结果(%)

图1 不同处方体外溶出曲线

3 讨论

舌下片是一种置于舌下，通过舌下毛细血管快速吸收，无首过效应的固体制剂。服药后为避免药物进入胃肠道而降低生物利用度，一般服药后30 min不得饮水，因此要求舌下片具有良好的湿润性和膨胀性。本试验选取超级崩解剂Kollidon CL，Ac－disol和DST作为崩解剂，并考察樟脑作为升华剂对制剂的影响，选取甘露醇作为主要稀释剂。Kollidon CL，Ac－di－sol，DST 的高分子量和交联结构，不溶于水但遇水能迅速将水引入片剂中[6－7]。樟脑作为升华剂已有大量研究[8－11]，可明显加快药物崩解溶出。

从表2、表3及图1可知，制剂中加入少量樟脑压片、干燥后，不影响制剂的脆碎度、硬度和含量。单用升华剂樟脑(F4)，润湿时间、崩解时间均比使用崩解剂(F1，F2，F3，F5，F6，F7)长。由于升华剂干燥后，增加了片剂的孔隙率，但引湿性弱，且樟脑为疏水性物质，微量的残留可能覆盖于孔隙表面，使水润湿缓慢，从而导致溶出速率低。以升华剂和崩解剂同时使用，其润湿时间、崩解时间、吸水率和溶出速率均优于单用崩解剂或升华剂，7个处方中，以处方7具有最佳的润湿性、吸水性、崩解性及溶出速率。因此，升华剂与崩解剂同时使用，能明显提高药物溶出速率。

由于舌下片是置于舌下含服，不得以水吞服。由于舌下唾液少，且几乎无蠕动，为模拟给药部位，检查了片剂润湿时间、吸水率和崩解时间(2 mL水中的崩解时间)，以区别不同处方的差异。

本试验采用崩解剂和升华剂共同使用，以粉末直接压片法压片，所得舌下片药物溶出速度快(2 min溶出达80%，3 min可完全溶出)，制备方法简单、耗能低，适合工业化生产。

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