长春西汀治疗糖尿病周围神经病变的Meta分析

陈路佳，刘立立，向 帆，胡文利，黄 玲，唐 榕，胡正波

(中国人民解放军第452医院，四川 成都 610021)

糖尿病周围神经病变是糖尿病的并发症，与糖尿病代谢异常、血管损害、氧化应激及神经－体液生长因子缺乏有关。糖尿病周围神经病变是由多种因素共同作用的结果，治疗药物种类繁多、疗效各异，其中长春西汀作为一种神经细胞的多重保护剂，通过多重作用选择性改善神经损伤症状。近年来，临床试验证实，长春西汀对糖尿病周围神经病变明确有效。为此，本研究中对长春西汀联合常规治疗糖尿病周围神经病变的随机对照试验(RCT)进行分析，以了解长春西汀的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型:随机对照试验，无论是否盲法，语种不限。研究对象:符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准;符合2002年糖尿病神经病变诊断标准，感觉功能障碍、运动功能障碍、营养功能障碍、肌电图检查示正中神经、腓神经有传导障碍等;排除糖尿病伴严重脏器疾病或其他严重疾病，及非糖尿病引起的周围神经病变。干预措施:试验组在常规治疗(降糖治疗)基础上联用长春西汀20mg，静脉注射，每日1次;对照组采用常规治疗或常规治疗联用甲钴胺、维生素C、维生素B族等辅助治疗，疗程为2～8周。结局指标:有效率、血糖变化、运动神经传导速度(MNCV，正中神经、腓神经)、感觉神经传导速度(SNCV，正中神经、腓神经)及不良反应发生率等。

1.2 检索方法

计算机检索 Cochrane图书馆(2012年第 2期)、EMBase、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)，各数据库检索时间为从创建至2012年8月。英文检索词为vinpocetine，diabetic peripheral neuropathy，diabetes，DPN，randomized controlled trial等;中文检索词为长春西汀、糖尿病周围神经病变、随机、对照、安慰剂、单盲、双盲、三盲、盲法等。

1.3 文献筛查和资料提取

由2名研究者根据纳入与排除标准独立选择试验、并用统一的提取表提取资料后交叉核对，如有分歧，讨论解决，或交第三位研究者协助解决。若纳入文献资料不全，尽量与原作者联系获取。

1.4 文献质量评价

纳入文献风险偏倚参考Cochrane Handbook 5.14的标准[1]:随机方法、隐藏分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告结果和其他潜在影响真实性的因素6项。若纳入研究失防人数超过10%，要进一步分析失访可能的原因，并进行意向治疗(ITT)分析。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.14统计软件进行Meta分析，各研究间的异质性采用 χ2检验。当各研究间无统计学异质性(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。若研究间出现异质性，应尽量找出异质性来源。对二分变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示疗效分析统计量。对连续性资料采用加权均数差(MD)及95%CI表示疗效分析统计量。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得1 210篇中文文献，609篇英文文献。阅读文题和摘要后，排除重复报道、动物试验、回顾性研究等后得到文献59篇，通过阅读全文再作筛选，最终纳入13个中文RCT，1个英文RCT。共1 307例患者，其中试验组660例，对照组647例。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入研究试验的特征见表1。14篇文献均为随机对照试验。14个试验中，1个试验[12]做到了隐藏分组，其余试验未描述;均未描述盲法，不完整资料偏倚均为“完整”，选择性报告均为“不清楚”，其他偏倚来源均为“不清楚”。

2.3 Meta分析结果

有效率:有 12 个试验[2－10，12，14－15]报道。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P＞0.1)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，长春西汀联合常规治疗优于常规治疗[RR=1.42，95%CI(1.32，1.53)，P ＜ 0.000 01]。见图 1。

血糖变化:3个试验[2－3，6]报道了治疗前后患者空腹血糖(FBG)与餐后2 h血糖(2 h PBG)比较。结果显示，长春西汀对患者的血糖并无明显影响(P＞0.05)。

表1 纳入研究的特征

图1 长春西汀治疗糖尿病周围神经病变有效率的Meta分析

MNCV 改善:有 6 个试验[3－4，7，9，13－14]报道了治疗前后正中神经的MNCV比较，各研究间异质性有统计学差异(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，长春西汀联合常规治疗优于常规治疗[MD=3.89，95%CI(0.84，6.93)，P=0.01]，见图 2。有 8 个试验[3－5，7，9，11，13－14]报道了治疗前后腓神经的 MNCV比较，各研究间异质性有统计学差异(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，长春西汀联合常规治疗优于常规治疗[MD=4.23，95%CI(3.25，5.22)，P ＜0.000 01]，见图 3。

改善:有 7 个试验[3－5，7，9，13，15]报道了治疗前后正中神经的SNCV比较，各研究间异质性无统计学差异(P＞0.1)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，长春西汀联合常规治疗优于常规治疗[MD=2.14，95%CI(1.53，2.75)，P=0.01]，见图 4。有 8 个试验[3－5，7，9，11，13－14]报道了治疗前后腓神经的 SNCV 比较，各研究间异质性有统计学差异(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，长春西汀联合常规治疗优于常规治疗[MD=4.22，95%CI(2.97，5.48)，P ＜0.000 01]，见图 5。

不良反应发生率:有 8 个试验[2－4，6－8，12，15]报道，均指出在治疗期间试验组与对照组均未观察到不良反应发生，患者治疗前后肝肾功能等无明显差异。

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

由于纳入的14个试验的方法学质量不高，故采用每次去除1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析结果并无显著性差异，提示所有Meta分析结果较稳定。对有效率研究进行了漏斗图分析，结果显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图6。

图2 长春西汀对糖尿病周围神经病变的正中神经MNCV改善的Meta分析

图3 长春西汀对糖尿病周围神经病变的腓神经MNCV改善的Meta分析

图4 长春西汀对糖尿病周围神经病变的正中神经SNCV改善的Meta分析

图5 长春西汀对糖尿病周围神经病变的腓神经SNCV改善的Meta分析

3 讨论

本研究结果显示，长春西汀联合常规治疗治疗糖尿病周围神经病变的有效率、运动神经(正中神经、腓神经)传导速度改善、感觉神经(正中神经、腓神经)传导速度改善等均优于常规治疗。长春西汀能够改善血流动力学、改善微循环，有直接扩张血管的作用，增加缺血组织的供血供氧，保护缺血的神经细胞，明显减少缺血所致的神经坏死[16]，直接缓解糖尿病周围神经病变的病理基础。长春西汀通过上述作用机制缓解糖尿病周围神经病变症状，提高患者生活质量。

长春西汀的药品说明书提示，常见不良反应包括过敏、消化道症状、循环系统、神经系统及肝肾功能改变等，而试验报道治疗过程中试验组与对照组均未观察到不良反应的发生。研究证明，长春西汀对降糖药物无交叉作用。因此，长春西汀治疗糖尿病周围神经病变具有良好的安全性。

建议今后的临床试验应详细报告随机分配序列产生方法和是否隐藏分组，减少不完整资料偏倚和选择性报告结果的偏倚，采用相同的干预措施与相同的随访期，结局指标应尽量统一等。

本研究结果显示，长春西汀治疗糖尿病周围神经病变安全有效，但由于纳入研究数量较少，研究质量不统一，本结论尚需更多高质量的临床随机对照试验予以证实。

图6 长春西汀治疗糖尿病周围神经病变有效率的漏斗图

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