微波促进姜黄素羟乙基醚化反应

姚起超，熊 梦，夏 敏

（浙江理工大学 理学院，浙江 杭州 310018）

微波促进姜黄素羟乙基醚化反应

姚起超，熊 梦，夏 敏

（浙江理工大学 理学院，浙江 杭州 310018）

在微波加热条件下，研究了姜黄素与2－氯乙醇亲核取代反应中辐射时间、辐射温度、溶剂种类、缚酸剂种类与用量、反应浓度以及反应物用量比因素对该羟乙基醚化反应的影响.研究结果表明：当该反应在水介质中使用底物用量3倍的KOH为反应的缚酸剂以及使用底物用量2.2倍的2－氯乙醇时，在95 ℃下微波辐射6min可获得最佳的反应结果，此时，姜黄素双羟乙基醚的产率达76.4%.研究结果为姜黄素双羟乙基醚的快速制备提供了一条有效的途径.

姜黄素；2－氯乙醇；羟乙基醚化；微波促进；影响因素

姜黄素广泛存在于姜科姜黄属植物如姜黄、莪术、郁金等的根茎中，具有显著的生理活性，例如降血脂、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗炎、抗肿瘤［1－5］等，因此，其药用价值一直受到人们的重视和关注.然而，由于姜黄素的水溶性差，在体内的代谢很快，大大降低了其在体内的生物利用度，从而导致其临床应用受到了限制.在姜黄素的分子结构中引入诸如羟乙基等基团可增加其水溶性，进而可提高其生物利用度.此外，研究表明［6－7］，姜黄素在碱性条件下光照很不稳定，原因在于酚羟基变成酚氧负离子后通过共轭作用大大提高了α，β－不饱和双键上的电子云密度，使得此处的光促或热促氧化断裂反应加剧.因此，对酚羟基进行醚化反应可以有效阻止其离子化，进而提高姜黄素母体结构的稳定性.

生成姜黄素羟乙基醚的过程是一个典型的亲核取代反应，其反应式如下：

据文献［8］报道，姜黄素在碱性条件下与活性较高的2－溴乙醇在常规加热情况下，至少需要回流反应5h才能获得中等产率的醚化产物.可以预见，当使用反应活性较低但价格更便宜的2－氯乙醇为醚化剂时，该醚化反应在常规加热条件下将需要更长的时间，这对于在碱性环境中受热不稳定的姜黄素是极为不利的.

近年来，微波辐射作为一种对物质快速加热的手段日益受到人们的关注，它可使反应体系的表面和内部同时均匀受热，不需要热的传导和对流，不依赖于温度梯度的推动，因而体系升温迅速，这对于诸如姜黄素等碱性条件下热敏感的反应物是非常有利的.大量的研究表明［9－12］，亲核取代是能被微波有效促进的反应类型，因此，本文详细研究了微波辐射条件下影响姜黄素醚化反应的各种因素，为快速制备该化合物提供有效的途径.

与传统的高效液相色谱法相比，薄层色谱扫描法具有分析快速、操作简单、溶剂适用范围广、重现性好等特点，是一种物质含量测定的好方法.因此，本文采用薄层色谱扫描法，对含有姜黄素双羟乙基醚产物与未反应姜黄素底物的反应液进行薄层色谱展开，并对展开后的斑点进行峰面积积分，积分比的大小反映了反应液中产物含量的大小，建立积分比与反应条件之间的关系，继而可确定合成姜黄素双羟乙基醚的最佳反应条件.

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

X4型数字显微熔点仪，Brucker Avance II 400 MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标），Nicolet Avatar 735型傅里叶红外光谱仪（KBr压片法），CEM discover型单模微波合成仪，CARMA SCANNER－3型薄层色谱扫描仪（扫描波长为410nm）.

所用试剂均为分析纯，使用前进行必要的蒸馏或重结晶.

1.2 微波促进姜黄素羟乙基醚的合成及含量分析通法

将姜黄素（0.25mmol）、适量的碱、适量的2－氯乙醇置于含有一定体积溶剂的圆底烧瓶中，安装回流冷凝管后置于微波反应器中，在常压搅拌模式下于一定温度辐射适量时间.待反应体系冷至室温后，取几滴反应液于小试管中，用5%HCl水溶液酸化至pH值为4.加入适量乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后在薄层色谱板上点样，以V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）∶V（乙酸）＝2.0∶1.0∶0.1为展开剂，采用薄层扫描仪对展开后的产物斑点与未反应的姜黄斑点进行峰面积积分.收集多次反应的混合物，经硅胶柱色谱分离纯化得到橙红色固体，其熔点及波谱数据如下：m.p.176～178 ℃（文献［8］值为174～175 ℃）；IR（KBr）ν3 538，2 934，1 623，1 585，1 509，1 455，1 423，1 309，1 261，1 134，1 083，1 031，973，838，805cm－1；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ3.53（br，s，2H），3.87（t，J＝7.2Hz，4H），3.95（s，6H），4.09（t，J＝7.2Hz，4H），5.80（s，1H），6.47（d，J＝16.0 Hz，2H），6.93（d，J＝7.6Hz，2H），7.04（s，2H），7.12（d，J＝7.6Hz，2H），7.59（d，J＝16.0Hz，2H），16.06（br，1H）；13C NMR （100 MHz，CDCl3）δ55.96，60.74，69.17，101.21，109.62，114.83，121.75，122.89，127.67，140.58，146.78，147.85，183.28.

2 结果与讨论

2.1 辐射时间的影响

将姜黄素（0.25mmol）、K2CO3（0.55mmol）、2－氯乙醇（0.55mmol）置于盛有水（5mL）的圆底小烧瓶中，于80 ℃下分别微波辐射1，2，3，4，6，8，10min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与辐射时间的关系如图1所示.

图1 峰面积积分比与辐射时间的关系Fig.1 Relationship of integral ratio and irradiation time

由图1可知，随着辐射时间的延长，峰面积积分比逐渐增大，说明辐射时间的增加有利于产物的生成；但当辐射时间超过6min以后，反应时间的进一步延长对产物的生成没有明显的促进作用，反应进入了“平台化”阶段.因此，确定微波辐射的时间为6min.

2.2 反应温度的影响

将姜黄素（0.25mmol）、K2CO3（0.55mmol）、2－氯乙醇（0.55mmol）置于盛有水（5mL）的圆底小烧瓶中，分别于50，60，70，80，85，90，100，110 ℃下微波辐射6min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与辐射温度的关系如图2所示.

图2 峰面积积分比与辐射温度的关系Fig.2 Relationship of integral ratio and irradiation temperature

由图2可知，当辐射温度低于50 ℃时，醚化反应几乎无法进行；随着辐射温度的升高，醚化产物的生成逐渐增多；但是当辐射温度超过100℃（加压反应）时，由于姜黄素母体结构在高温碱性条件下不稳定而发生分解，无法获得含有完整姜黄素母体结构的醚化产物，生成的是一些成分复杂的副产物.因此，确定微波辐射的温度为95 ℃.

2.3 缚酸剂种类的影响

将姜黄素（0.25mmol）和 2－氯乙醇（0.55 mmol）置于盛有水（5mL）的圆底小烧瓶中，分别加入 NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，NaOAc，Et2NH 或Et3N （0.55mmol），于95 ℃下微波辐射6min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与缚酸剂种类的关系如图3所示.

图3 峰面积积分比与缚酸剂种类的关系Fig.3 Relationship of integral ratio and base species

由图3可知，随着缚酸剂强度的增加，姜黄素酚羟基的去质子化程度加深，这有利于反应物在水中的溶解而使反应体系均相，醚化反应的转化随之提高；使用无机缚酸剂比使用有机缚酸剂能明显促进该反应的进行.因此，确定KOH为该微波促进醚化反应的缚酸剂.

2.4 缚酸剂用量的影响

将姜黄素（0.25mmol）和 2－氯乙醇（0.55 mmol）置于盛有水（5mL）的圆底小烧瓶中，分别加入0.250，0.375，0.550，0.675，0.750，0.875，1.000，1.125，1.250，1.500，1.625mol的 KOH，于95 ℃下微波辐射6min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与KOH用量的关系如图4所示.

图4 峰面积积分比与缚酸剂用量的关系Fig.4 Relationship of integral ratio and base amount

由图4可知，随着KOH用量的增加，醚化产物也相应地快速增加.当KOH的用量达到0.750 mmol（即3当量）时，反应中姜黄素双羟乙基醚的含量达到最大值，进一步增大KOH的用量反而使反应混合物中产物的含量下降，反应体系变浑发黑.这可能是由于KOH量的增加促使2－氯乙醇脱氯化氢成为环氧乙烷的副反应加剧，从而使醚化反应受到抑制.因此，确定该醚化反应中KOH的用量为姜黄素用量的3倍.

2.5 溶剂种类的影响

将姜黄素（0.25mmol）、KOH（0.75mmol）、2－氯乙醇（0.55mmol）置于分别盛有乙醇、乙醇／水（V（乙醇）∶V（水）＝1∶1）、丙酮、氯仿、N，N－二甲氨基甲酰胺（DMF）、乙腈、甲醇、水（5mL）的圆底小烧瓶中，于95℃下微波辐射6min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与溶剂种类的关系如图5所示.

图5 峰面积积分比与溶剂种类的关系Fig.5 Relationship between integral ratio and solvents

由图5可知，在所选择的溶剂中，水是该醚化反应的最佳溶剂，其次是醇水混合物，该醚化反应在其他有机溶剂中的反应效果很差.这可能是由于姜黄素的酚盐无法在这些有机溶剂中溶解成均相的反应体系所致.该醚化反应在DMF中的反应效果最差，很可能是在强碱条件下，DMF受热分解而无法很好地充当溶剂作用所致.因此，确定在该醚化反应中使用水作为反应的介质.

2.6 反应物浓度的影响

将姜黄素（0.25mmol）、KOH（0.75mmol）、2－氯乙醇（0.55mmol）置于分别盛有0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0mL水的圆底小烧瓶中，于95 ℃下微波辐射6min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与水用量的关系如图6所示.

图6 峰面积积分比与水用量的关系Fig.6 Relationship of integral ratio and water amount

由图6可知，随着反应介质水的用量减少，即反应物浓度的增大，醚化生成产物逐渐增多，这是因为随着反应物浓度的增大，反应物分子间发生碰撞的几率增加，反应速率得到提高.当水的用量达到6mL以上时，进一步增加水的用量对反应的影响将趋于稳定.为了在满足试验操作方便性的同时获得较高的产物含量，确定该醚化反应中水的用量为1mL.

2.7 2－氯乙醇用量的影响

将姜黄素（0.25mmol）和 KOH（0.75mmol）置于盛有水（1mL）的圆底小烧瓶中，分别加入0.125，0.250，0.375，0.550，0.625，0.750，0.875，1.000，1.125，1.250，1.375mol的2－氯乙醇，于95 ℃下微波辐射6min.醚化产物和未反应姜黄素的峰面积积分比与2－氯乙醇用量的关系如图7所示.

图7 峰面积积分比与2－氯乙醇用量的关系Fig.7 Relationship of integral ratio and 2－chloro－ethanol amount

由图7可知，随着2－氯乙醇用量的增加，醚化产物的含量快速上升，当使用0.550mmol（即2.2当量）醚化剂时，反应能获得最佳的峰面积积分比，进一步增加2－氯乙醇的用量反而使目标产物的生成受阻；但是当2－氯乙醇的用量达到1.100mmol（即4.5当量）以后，峰面积积分比下降到较低水平，并维持在该水平.因此，确定该醚化反应中2－氯乙醇的用量为姜黄素用量的2.2倍.

3 结 语

通过多因素水平试验，确定了微波促进下姜黄素羟乙基醚合成的最佳反应条件：使用KOH作为反应的缚酸剂，用量为底物用量的3倍；以水为反应的介质；微波辐射的温度为95℃，辐射时间为6min；2－氯乙醇的用量为底物用量的2.2倍.

在上述最佳条件反应下，以76.4% 的产率获得了姜黄素双羟乙基醚.与传统加热方法相比，微波辐射法能显著缩短反应所需的时间，有效避免姜黄素等热敏感物质的分解，从而提高反应产率.此外，以水作为合成的介质也可降低该醚化反应过程的环境污染，符合绿色化学的要求.因此，该方法为姜黄素醚化产物的制备提供了一条既快速高效又绿色环保的合成途径.

参 考 文 献

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Microwave－Assisted Hydroxylethyl Etherification of Curcumin

YAOQi－chao，XIONGMeng，XIAMin
（College of Science，Zhejiang Sci－Tech University，Hangzhou Zhejiang 310018，China）

The microwave－assisted hydroxylethyl etherification of curcumin with 2－chloroethanol was studied in detail by the impacts of irradiation time and temperature，solvents，bases and their amounts，concentrations，ratio of substrate amounts.It was found that the optimal conditions could be established with 76.4%yield by using 3eq potassium hydroxide as the base and 2.2eq 2－chloroethanol under microwave irradiation at 95 ℃ for 6 min in medium of water.This method could be considered as an effective approach to the preparation of curcumin hydroxylethyl diether.

curcumin；2 －chloroethanol；hydroxylethyl etherification；microwave－assisted；reaction conditions

O 629.9

A

1671－0444（2013）05－0639－05

2012－06－20

浙江省“生态染整与污染控制”重点创新团队资助项目（2012R10038－09）；浙江省自然科学基金资助项目（Y4100034）

姚起超（1985—），男，山东青岛人，硕士，研究方向为有机合成方法学.E－mail：zs220＠vip.qq.com

夏 敏（联系人），女，教授，E－mail：xiamin＠zstu.edu.cn