牙周治疗对心血管疾病危险因素控制效果的系统评价

邓林凯　李春洁　李茜　张玉奎　赵洪伟

[摘要] 目的 评价牙周治疗对部分心血管疾病危险因素的控制效果。方法 对Cochrane图书馆临床随机对照试验库、PubMed数据库、荷兰医学文摘（EMBASE）数据库和中国生物医学文献数据库进行检索，检索时间为2011年10月13日；同时对纳入文献的参考文献进行进一步检索。由两位评价者分别对纳入文献进行偏倚风险评价。运用Revman 5.1软件进行Meta分析。结果 共纳入6篇随机对照试验，涉及患者682例，偏倚风险评价显示1个研究为低偏倚风险，1个研究为中偏倚风险，4个研究为高偏倚风险。Meta分析的结果显示，牙周治疗并不能明显改善患者血清C-反应蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂的水平（P>0.05），但在改善患者血清高密度脂蛋白水平方面效果明显[MD=0.05，95%CI（0.00，0.09），P=0.04]。结论 牙周治疗对改善患者血清高密度脂蛋白水平有较明显的效果，但还需要更多的临床随机对照试验的支持。

[关键词] 牙周治疗； 心血管疾病； 牙周炎； Meta分析； 系统评价

[中图分类号] R 781.4 [文献标志码] A [doi] 10.7518/hxkq.2013.05.005

心血管疾病是目前全世界患病率较高的疾病之一，每年可造成至少1.71×106例患者死亡[1]。病因学研究对防治心血管疾病非常重要，目前已经发现并确定了一些致病因素，其中牙周炎被认为与心血管疾病有一定的关联性[2]。牙周炎症可以导致全身炎症反应，同时大量的牙周细菌可能因局部炎症进入血液循环导致动脉粥样硬化斑块形成，而这些均是导致心血管疾病的直接原因。临床研究[3]显示，牙周炎患者的心血管疾病发生率明显高于牙周健康的患者。基于这一现象，有学者提出，通过治疗牙周炎可能降低心血管疾病的发生率[4]，但该理论并未得到大规模的临床试验的证实。本研究旨在通过系统评价的方法，评价牙周治疗对部分心血管疾病危险因素的控制效果。

1 材料和方法

1.1 纳入标准

本系统评价拟纳入的临床随机对照试验（ran-domized controlled trial，RCT）要求如下。1）患者类型：被诊断为慢性牙周炎的患者，牙周袋深度要求大于等于4 mm；2）干预方式：试验组患者接受牙周基础治疗，其中必须包括龈下刮治（scaling and root planning，SRP），对照组患者不接受常规牙周基础治疗；3）疗效评价指标：血浆C-反应蛋白（C-

reactive protein，CRP）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein chole-sterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipo-protein cholesterol，HDL-C）、甘油三脂（triglyce-rides，TG）。

1.2 文献检索及筛选

文献检索包括电子检索和手工检索两个部分。电子检索数据库包括：Cochrane图书馆临床随机对照试验库、PubMed数据库、荷兰医学文摘（EMB-ASE）数据库和中国生物医学文献数据库，检索时间为2011年10月13日。英文检索词包括：periodon-tics、cardiovascular diseases、thrombosis、periodon-tal diseases、oral health，检索式与Cochrane协作网推荐的检索RCT的高敏感检索式相结合[5]；中文检索词包括：牙周炎、牙周治疗、心血管疾病、中风、冠心病。手工检索主要包括对所有纳入文献的参考文献进行追索，同时包括2000—2010年间举行的牙周疾病相关的国内会议记录。

文献的纳入过程由两位研究者独立进行，对有分歧处通过讨论解决。

1.3 偏倚风险评价

文献的偏倚评价标准参照Cochrane系统评价者手册5.0版介绍的偏倚风险评价标准，分别对各研究的随机方法、分配隐藏、盲法、失访、选择性报告及混杂偏倚进行评价。各研究的综合偏倚风险分为低（A）、中（B）和高（C）共3个等级（考虑到本系统评价的结局指标为客观指标，因此在各研究的综合偏倚风险评价中不考虑盲法造成的影响）[5]。偏倚风险评价由两位研究者独立完成，有分歧处通过讨论解决；同时通过电子邮件的方式联系原文作者，对文中未描述清楚的部分进行询问。

1.4 数据提取

根据Cochrane协作网的建议设计数据提取表格，其内容主要包括：研究的基本信息，包括研究设计、患者类型及一般资料、牙周治疗的具体情况（如是否使用龈下刮治）、其他干预措施、随访及失访处理，结果数据及其他反映研究质量的指标。数据提取仍由两名研究者独立完成，对有争议处讨论解决。

1.5 Meta分析

Meta分析采用Revman 5.1进行。各研究之间的统计学异质性使用I2统计量表示。效应统计量根据各研究之间的统计学异质性进行选择，若各研究之间存在明显的统计学异质性（I2>50%，P≤0.10）则采用随机效应模型进行Meta分析，否则使用固定效应模型。统计学方法采用Inverse Variance法，对计量资料用均数差（mean difference，MD）表示，并计算其95%可信区间，假设检验采用z检验，检验水准α=0.05，同时使用敏感分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果

共检索出819篇文献。经过初步筛选后，809篇文献不符合纳入要求并被排除。进一步浏览全文后，排除4篇文献，其中3个研究未明确报告所需结局指标，1个研究结局指标报告不正确。最终纳入文献数为6篇[6-11]，涉及患者682例。

2.2 纳入研究的特征及偏倚风险

纳入的6篇文献中，5篇采用了牙周基础治疗与不处理相比较的方式，1篇使用了牙周基础治疗与龈上洁治相比较的方式。1篇文献为低偏倚风险，1篇为中偏倚风险，其余为高偏倚风险（表1）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CRP 5篇文献报告了牙周基础治疗对患者血清CRP的影响，结果显示，在进行牙周基础治疗2～

6个月以后，治疗组与不治疗组血清CRP之间无明显差别[MD=-0.09，95%CI（-0.31，0.13），P=0.43]（图1）。敏感分析排除权重较大的Taylor（2010）的研究后结果显示，牙周治疗在改善血清CRP上仍然无明显效果[MD=-0.26，95%CI（-0.84，0.32），P=0.38]。

2.3.2 TC 4篇研究报告了TC的结果（表2）。异质性检验结果显示，各研究间有显著异质性（I2=70%，P=0.02），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：牙周治疗在改善患者血清TC中作用不大[MD=-0.01，95%CI（-0.35，0.33），P=0.96]。

2.3.3 LDL-C 4篇研究报告了LDL-C（表2）。异质性检验显示：各研究间统计学异质性明显（I2=81%，P=0.001），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：牙周治疗在改善患者血清LDL-C中的作用不够明显[MD=-0.16，95%CI（-0.49，0.17），P=0.35]。

2.3.4 HDL-C 4篇研究报告了HDL-C的结果。Meta分析结果显示：牙周治疗能够显著提高患者血清HDL-C水平，结果有统计学意义[MD=0.05，95%CI（0.00，0.09），P=0.04]（图2）。

2.3.5 TG 仅有3篇研究正确报告了患者血清TG的变化（表2）。Meta分析结果显示：牙周治疗在改善患者血清TG中并无显著效果[MD=0.03，95%CI（-0.04，0.11），P=0.37]。

3 讨论

心血管疾病是目前世界范围内主要致死疾病之一。许多危险因素如吸烟、饮酒、全身炎症反应被认为是心血管疾病的病因，但是这些病因并不能够完全解释心血管疾病的成因[12]。近年来，随着对牙周炎及其与全身炎症反应的关系研究的深入，牙周炎与心血管疾病的关系逐渐引起研究者的重视[13]，并已得到个别系统评价的证实[14]。在基础研究方面，研究者们也发现，牙周细菌可以侵入处于炎症状态的牙龈，黏附于红细胞，进入血液循环，并进一步改变血管反应，导致巨噬细胞、泡沫细胞动脉粥样硬化相关基因的表达，同时进攻巨噬细胞[15]；除此以外，牙周致病菌还可以在冠状动脉粥样硬化斑块的形成中起到一定作用，并且可以在远离口腔的区域介导细胞特异性的内源性免疫炎症路径并导致慢性炎症[16]。至此，牙周炎与心血管疾病之间的联系可以被认为基本确立。由此，通过控制牙周炎来进一步控制心血管疾病的发生的设想也有可能实现。大量的临床研究者在这一方面进行了深入的研究，特别是对牙周治疗在改善心血管危险因素，如LDL-C、HDL-C、TG等的方面研究甚多，然而到目前并未得出明确的结论[17]。

本研究通过系统评价的方法评价牙周治疗在干预部分心血管疾病危险因素中的作用，其结果显示，牙周治疗对患者血清CRP、TC、LDL-C和TG的改善无明显效果；但是，对患者血清HDL-C的控制效果良好。CRP是反映全身炎症状况的指标，而TC、TG、LDL-C、HDL-C均是与心血管疾病关系密切的指标。Meta分析结果显示，牙周治疗在治疗后3个月至半年中对患者全身炎症状态改善不够明显；但对HDL-C水平可显著改善，提示对降低患者心血管疾病危险因素有一定意义。牙周治疗改善患者牙周组织的炎症情况，进而减少全身炎症因子、防止牙周致病菌进入血液，可能有助于控制心血管疾病的发生。Offenbacher等[9]比较了进行和不进行牙周治疗的人群中心血管疾病的发生风险，结果显示在2年随访中，牙周治疗能够减少心血管疾病发生率的37%。由此可见，牙周治疗在心血管疾病的控制中有一定的效果。

虽然本系统评价纳入了RCT，证据可信度较高，但是该系统评价仍存在一定的偏倚风险。1）纳入的6个RCT中，仅有1个研究有低偏倚风险，1个研究存在中度偏倚风险，其余研究均存在高度偏倚风险，例如Offenbacher等[9]的研究由于存在沾染和干扰，结论的可信度降低。2）研究之间的临床异质性不能完全消除，如牙周治疗的方法稍有区别，部分研究使用了分区牙周治疗的方式，部分研究采用了一次性全口牙周基础治疗的方式；各研究对患者的随访时间差异较大，介于2个月到半年之间。3）在系统评价的过程中，4个研究的作者回信就未在文章中说明的问题进行了解释，其余研究则对于未说明的问题无回信解释，使其偏倚风险的评价受到一定影响。4）心血管疾病存在大量危险因素，如动脉粥样硬化、全身炎症状态等，但这些因素不能通过客观指标进行反应，因此本研究选择了部分能通过血液学检测的指标作为疗效判定指标。

本研究结果显示：牙周治疗对改善患者HDL-C有较明显的效果，但还需要更多的临床随机对照试验的支持。笔者建议在今后的研究中应注意下列问题：1）牙周基础治疗应该是建立在完全控制患者牙周炎症的基础上，不应该仅仅给予治疗组患者1～2次的牙周治疗；2）应该尽可能使用心血管疾病的发病率或死亡率等指标评价牙周治疗对心血管疾病的效果；3）在进行研究的过程中应严格控制研究质量，详细报告关键的方法学实施情况，减少报告缺陷对研究质量的影响。

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（本文编辑 石冰）